Queen Med - LUPUS ERITEMATOSO TRATAMENTO

Tratamento do Lupus eritematoso sistêmico

Considerações iniciais

O tratamento medicamentoso é individualizado e dependente dos sistemas acometidos e gravidade das manifestações, do tipo de manifestação. Dessa forma a pessoa com LES pode necessitar de um, dois ou mais medicamentos em uma fase (ativa da doença) e, poucos ou nenhum medicamento em outras fases (não ativas ou em remissão). Ao mesmo tempo, o tratamento sempre inclui remédios para regular as alterações imunológicas do LES e de medicamentos gerais para regular alterações que a pessoa apresente em conseqüência da inflamação causada pelo LES, como hipertensão, inchaço nas pernas, febre, dor etc.

Os medicamentos que agem na modulação do sistema imunológico no LES incluem os corticóides, os antimaláricos e os imunossupressores, em especial a azatioprina, ciclofosfamida e micofenolato de mofetila. É necessário enfatizar a importância do uso dos fotoprotetores que devem ser aplicados diariamente em todas as áreas expostas à claridade. O produto deve ser reaplicado, ao longo do dia, para assegurar o seu efeito protetor. Em alguns casos podem ser usados cremes com corticosteróides ou com tacrolimus aplicados nas lesões de pele.

Os sintomas mais leves podem ser tratados com analgésicos, anti-inflamatórios e/ou doses baixas dos corticóides (prednisona – 5 a 20 mg/dia). Na vigência de manifestações mais graves do LES, as doses dos corticóides podem ser bem mais elevadas (prednisona – 60 a 80 mg/dia).

Geralmente, quando há envolvimento dos rins, do sistema nervoso, pulmões ou vasculite é necessário o emprego dos imunossupressores em doses variáveis de acordo com a gravidade do acometimento. Um aspecto importante no uso desses medicamentos é a atenção necessária quanto ao risco aumentado de infecções, já que eles diminuem a capacidade do indivíduo de defender-se contra infecções, incluindo a tuberculose. Em pacientes com LES grave, com rápida evolução, pode-se utilizar altas doses de glicocorticóide por via endovenosa.

O uso da cloroquina (ou hidroxicloroquina) está indicado tanto para as formas mais leves quanto nas mais graves e deve ser mantido mesmo que a doença esteja sob controle (remissão), pois auxiliam na manutenção do controle do LES.

ANTIMALÁRICOS

Independentemente do órgão ou sistema afetado, o uso contínuo de antimaláricos como 4 mg/kg/ dia de difosfato de cloroquina ou 6 mg/kg/dia de sulfato de hidroxicloroquina é indicado com a finalidade de reduzir atividade da doença e tentar poupar o uso de corticoide.

A manutenção da medicação em pacientes controlados reduz a possibilidade de novo surto de atividade. Melhora do perfil lipídico, principalmente diminuição do colesterol LDL, melhora da glicemia e redução do risco de trombose são benefícios adicionais atribuídos ao uso de antimaláricos.

CORTICÓIDES

Além dos antimaláricos, o corticoide é a classe de medicamentos mais utilizada no tratamento. A dose indicada varia de acordo com a gravidade da manifestação. Devido aos múltiplos efeitos colaterais, o corticoide deve ser utilizado na dose efetiva para o controle da atividade da doença, e, assim que possível, deve haver redução gradual da mesma.

Os sintomas mais leves podem ser tratados com analgésicos, anti-inflamatórios e/ou doses baixas dos corticóides (prednisona – 5 a 20 mg/dia). Na vigência de manifestações mais graves do LES, as doses dos corticóides podem ser bem mais elevadas (prednisona – 60 a 80 mg/dia).

Pulsoterapia com metilprednisolona

A dose da pulsoterapia com metilprednisolona não é fixa. Na prática, utiliza-se geralmente entre 500 mg e 1.000 mg IV por dia durante 3 dias, conforme a gravidade e o órgão acometido.

Quando considerar 500 mg/dia por 3 dias?

Costuma ser suficiente para manifestações graves, mas sem ameaça imediata à vida ou ao órgão:

Serosite importante (pleurite, pericardite, derrame pleural ou pericárdico).
Artrite lúpica muito intensa.
Vasculite cutânea extensa.
Citopenias autoimunes moderadas.
Exacerbações moderadas a graves sem acometimento renal ou neurológico importante.

Exemplo:

- Paciente com LES recém-diagnosticado.

- Derrame pleural bilateral.

- Derrame pericárdico moderado.

- Dispneia.

- Sem tamponamento.

- Função renal preservada.

Muitos reumatologistas utilizariam 500 mg/dia por 3 dias.

Quando considerar 1 g/dia por 3 dias?

Geralmente reservado para situações de maior gravidade:

Nefrite lúpica grave
Classe III ou IV proliferativa.
Crescentes na biópsia.
Perda rápida da função renal.
Neuro-lúpus
Convulsões.
Mielite.
Vasculite cerebral.
Psicose lúpica grave.
Hemorragia alveolar difusa
Emergência potencialmente fatal.
Vasculite sistêmica grave
Citopenias graves
Trombocitopenia com sangramento.
Anemia hemolítica grave.
Serosite com ameaça hemodinâmica
Tamponamento cardíaco.
Derrame pericárdico rapidamente progressivo.

O que a literatura mostra?

Estudos mais recentes sugerem que, em muitas doenças autoimunes, 500 mg pode ter eficácia semelhante a 1 g, com: Menor hiperglicemia, retenção hídrica, risco de infecção e toxicidade psiquiátrica.

Por isso, muitos especialistas passaram a utilizar:

250–500 mg/dia para casos graves. Reservando 1 g/dia para situações extremamente graves.

IMUNOSSUPRESSORES

Geralmente, quando há envolvimento dos rins, do sistema nervoso, pulmões ou vasculite é necessário o emprego dos imunossupressores em doses variáveis de acordo com a gravidade do acometimento. Um aspecto importante no uso desses medicamentos é a atenção necessária quanto ao risco aumentado de infecções, já que eles diminuem a capacidade do indivíduo de defender-se contra infecções, incluindo a tuberculose

Nos pacientes que não conseguem atingir uma dose de manutenção< 7,5 mg/dia, está indicada a associação de outro medicamento para poupar corticoide. Entre esses, além dos antimaláricos já mencionados, indica-se a azatioprina, metotrexato (MTX) ou ciclosporina, na manifestação cutânea, hematológica e na vasculite.

Azatioprina.

Dose habitual no LES : 1 a 3 mg/kg/dia por via oral. Mais frequentemente: 1,5 a 2 mg/kg/dia

Como iniciar? Muitos especialistas preferem começar gradualmente:

Semana 1: 50 mg/dia

Semana 2: 100 mg/dia

Depois ajustar conforme peso, resposta clínica e exames.

Por exemplo, para uma paciente de 70 kg com LES e serosite:

Início: 50 mg/dia por alguns dias.

Evolução para 100 mg/dia. Meta frequente: 100–150 mg/dia.

Monitorização : Antes e durante o tratamento:

Hemograma completo.
TGO/TGP.
Creatinina.

Nas primeiras 4–8 semanas: Hemograma e enzimas hepáticas a cada 1–2 semanas.

Após estabilização: A cada 2–3 meses.

Quando reduzir ou suspender? Deve-se reavaliar a dose se ocorrer:

Leucopenia importante.
Plaquetopenia.
Elevação significativa de enzimas hepáticas.
Pancreatite.
Infecções graves.

A resposta da azatioprina não é imediata; geralmente começa a ser percebida após 4 a 12 semanas de tratamento.

Metotrexato.

Tem um papel mais limitado no LES do que na artrite reumatoide ou artrite psoriásica.

Quando o metotrexato é usado no LES?

Artrite lúpica persistente.

Poliartralgias importantes.

Manifestações cutâneas resistentes.

Pacientes que dependem de corticoide para controlar sintomas articulares.

Quando NÃO costuma ser a melhor escolha?

Geralmente não é o medicamento preferido para:

Nefrite lúpica.
Neuro-lúpus.
Vasculite grave.
Hemorragia alveolar.
Anemia hemolítica grave.
Trombocitopenia grave.
Derrame pleural ou pericárdico importante.

Nessas situações, costuma-se preferir:

Azatioprina.
Micofenolato.
Ciclofosfamida.
Biológicos, dependendo do caso.

Dose habitual

Inicia-se geralmente com: 10–15 mg uma vez por semana

Podendo aumentar para: 20–25 mg por semana

Via : Oral. Subcutânea (melhor absorção em algumas situações).

Ácido fólico

Deve ser usado junto: Ácido fólico

Esquemas comuns: 5 mg uma vez por semana (24–48 h após o metotrexato).

Ou 1 mg diariamente, exceto no dia do metotrexato.

Monitorização

Hemograma.
TGO/TGP.
Creatinina.

Exemplo prático

Uma paciente com LES que apresenta:

Artrite de mãos, FAN positivo, Anti-dsDNA positivo, Sem nefrite e sem serosite importante.

Poderia receber: Hidroxicloroquina.

Baixa dose de prednisona.

Metotrexato 15–20 mg/semana.

O metotrexato seria mais indicado se o principal problema fosse artrite persistente ou lesões cutâneas resistentes.

IMUNOBIOLÓGICOS

Novas alternativas para o tratamento de pacientes com LES não responsivo à outras terapias têm sido estudadas, especialmente medicamentos imunobiológicos.

Rituximabe.

Outro imunobiológico atualmente empregado, em pacientes com doença grave e refratária, é o rituximabe. Essa droga é um anticorpo monoclonal quimérico que desencadeia a depleção de linfócitos B. Utiliza-se, geralmente, em ciclos com dose total de 1.000 mg intravenoso, tendo cada aplicação o intervalo de 2 semanas. Os ciclos são repetidos a cada 6 meses.

Esquemas comuns : 1 g IV, repetir após 14 dias

Belimumabe.

O belimumabe foi aprovado pelas agências regulatórias para uso na prática clínica. Trata-se de um anticorpo monoclonal que bloqueia o BLyS (BAFF), uma proteína que estimula a sobrevivência dos linfócitos B, com isso reduz autoanticorpos, diminui atividade do LES, reduz recaídas e permite diminuir corticoides.

É indicado, particularmente, nos quadros musculoesqueléticos ou cutâneos, que mesmo em uso de antimalárico associado a doses baixas de corticoide e falha de pelo menos dois imunossupressores utilizados em doses adequadas por 3 a 6 meses.

Indicada em Pacientes com:

LES ativo persistente;
artrite lúpica;
manifestações cutâneas;
serosite recorrente;
atividade imunológica persistente (anti-dsDNA elevado e complemento baixo).

Também pode ser usado na: nefrite lúpica.

Administração Endovenosa : Semana 0, Semana 2, Semana 4 e depois a cada 4 semanas

ou Subcutânea com Aplicação semanal.

Arsenal medicamentoso

- Cloroquina: comprimidos de 150 mg.

- Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg.

- Betametasona: suspensão injetável de (3 mg +3 mg)/ml.

- Dexametasona: comprimidos de 4 mg.

- Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500 mg.

- Prednisona: comprimidos de 5 ou 20 mg.

- Azatioprina: comprimidos de 50 mg.

- Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50, 100 mg e solução oral de 100 mg/ml – frasco de 50 ml.

- Ciclofosfamida: comprimidos de 50 mg e pó para solução injetável de 200 e 1.000 mg.

- Danazol: cápsulas de 100 ou 200 mg.

- Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg e solução injetável de 25 mg/ml com 2 ml

- Tacrolimo : Cápsulas de 1 mg com 100 cápsulas. Ou contendo 5 mg em embalagens com 50 cápsulas

- Rituximabe 1 frasco contendo 500mg

- Belimumabe : 1 frasco-ampola com 120 mg ou 400 mg de belimumabe (80 mg/mL após a reconstituição).

Tratamentos Específicos:

- Manifestação cutânea:

Considerando a radiação UV como principal causadora de fotossensibilidade e desencadeante das lesões de pele, protetores solares com fator de proteção solar (FPS) de 15 até 30. Nas lesões localizadas, está indicada terapia tópica com corticoide de baixa ou média potência na face e áreas de flexão. Em lesões mais hipertróficas, está indicado corticoide alta potência associado ao ácido salicílico para obtenção de efeito ceratolitico.

- Manifestação Hematológica:

O tratamento de escolha da anemia hemolítica autoimune é feito com prednisona em dose alta (1mg/kg/dia), por 4 a 6 semanas com posterior redução. Também pode ser utilizada a pulsoterapia venosa com uso de metilprednisolona por 3 dias seguidos.

A pulsoterapia com metilprednisolona deve ser indicada para casos graves, em que se requer resposta mais rápida, e a manutenção é feita com prednisona por via oral em dose baixa.

Nos casos refratários à corticoterapia, ou se forem necessárias altas dose de manutenção, pode-se associar imunossupressores, com azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosfamida ou danazol.

- Manifestação Articular:

As artrites agudas, quando não acompanhadas de comprometimento sistêmico, podem ser tratadas com anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), desde que não sejam contraindicados. Caso não haja melhora, pode-se substituir ou associar prednisona em dose baixa.

Nas artrites com evolução crônica ou com recidivas frequentes, está indicado o uso de antimalárico. Nos casos não responsivos ou em que os antimaláricos sejam contraindicados, pode-se associar metotrexato.

- Manifestações neuropsiquiátricas (MNP)

O tratamento das MNP deverá ser dirigido ao tipo de manifestação apresentada. Embora não haja estudos terapêuticos controlados, as MNP podem ser tratadas com GC e/ou imunossupressores (preferencialmente a ciclofosfamida) em doses que variam de acordo com a gravidade.

Nos casos de doenças cerebrovasculares, em decorrência de fenômenos tromboembólicos (muitas vezes relacionados aos anticorpos antifosfolípides) o uso de anticoagulantes está indicado.

A tomografia computadorizada cerebral (TCC) e principalmente a ressonância nuclear magnética (RNM) com gadolínio auxiliam na detecção do envolvimento do sistema nervoso central e da medula espinhal. Estudos comparando TCC e RNM em pacientes com MNP têm comprovado a superioridade da RNM.

Para o tratamento das convulsões podem ser prescritos anticonvulsivantes, assim como no da psicose os antipsicóticos podem ser bons coadjuvantes.

A psicose é, de modo geral, fruto do dano imunológico da doença, embora possa, mais raramente, secundária à corticoterapia. O paciente com LES também pode apresentar desordens do humor, de ansiedade e distúrbios cognitivos (déficit de memória e de atenção, dificuldade no aprendizado e no raciocínio, entre outros) que devem ser adequadamente avaliados e tratados pelo especialista.

Mononeuropatia e polineuropatia periférica geralmente respondem ao esquema de corticosteróides e ou imunossupressores. Neuropatia craniana que ocorre, em geral, em doença ativa, é transitória e responde ao tratamento convencional com GC em altas doses.

A mielopatia, que pode ser transversa e cujo diagnóstico é melhor realizado pela RNM, deve ser tratada com pulsoterapia de corticosteróides associada à ciclofosfamida endovenosa 1g/m2 da superfície corpórea.

A cefaléia é um sintoma muito freqüente no LES e pode ser de outras causas, independentemente do LES, e, portanto, a terapêutica específica nestes casos deve ser bem avaliada.

Nos casos com comprometimento neurológico grave, não responsivos a corticoterapia, uso de ciclofosfamida e/ou da anticoagulação nos casos de trombose, pode-se indicar plasmaférese ou imunoglobulina endovenosa, mas, na literatura os resultados são controversos. Outros imunossupressores como a azatioprina e o metotrexato não têm mostrado efeito similar ao da ciclofosfamida nestes casos.

- Manifestações renais

A nefrite lúpica é uma das manifestações mais graves do LES, portanto necessita ser adequadamente tratada. Seu manejo inclui um período inicial de terapia imunossupressora intensa para controle da atividade de doença (fase de indução), seguido por um período mais longo de terapia imunossupressora mais leve objetivando a consolidação da terapia inicial e prevenção de recaídas (fase de manutenção).

O objetivo do tratamento da nefrite lúpica é evitar ou corrigir a deterioração da função renal, diminuir a proteinúria e a hematúria, e impedir a progressão para o dano renal definitivo. Tenta-se com a terapia imunossupressora obter a remissão completa da nefrite, que é a normalização da função renal associada à redução da proteinúria para menos de 500mg em 24h.

Fase de indução.

Na fase de indução, um dos seguintes imunossupressores deverá ser usado juntamente com corticoides em altas doses: ciclofosfamida, micofenolato de mofetila ou micofenolato de mofetila associado ao tacrolimus. A fase de indução dura, em média, de 3 a 6 meses.

Fase de manutenção. Na fase de manutenção é usado um regime imunossupressor mais leve (micofenolato em doses mais baixas ou azatioprina), associado ou não a doses baixas de corticoide oral. A duração da fase de manutenção depende da gravidade e de sinais de recidiva da nefrite lúpica, porém deverá ser de, no mínimo, de 3 a 5 anos.

A ciclosporina pode também ser utilizada em monoterapia ou em associação com outros imunossupressores no tratamento da nefrite lúpica, especialmente naquelas formas em que predomina a proteinúria (nefrite lúpica classe V). Outro medicamento que também pode ser utilizado para tratar a nefrite lúpica, principalmente as formas refratárias, é o imunossupressor rituximabe.

Quando a nefrite lúpica é refratária a um dos regimes terapêuticos supracitados, deve-se trocar os imunossupressores que o paciente está fazendo uso por outros que ele não tenha usado anteriormente.

Alternativas terapêuticas na Nefrite lúpica, conforme subtipo

1) Nefrite lúpica das classes III e IV da OMS (glomerulonefrite proliferativa)

O glicocorticóide é a droga de escolha para a doença ativa, na dose de 1 a 1,5 mg/kg/dia de prednisona, por um período de 6 a 8 semanas, seguindo-se sua redução progressiva até 0,25 mg/kg/dia.

A pulsoterapia com metilprednisolona está indicada para os casos mais graves, com disfunção renal aguda. A dose recomendada é de 500 a 1.000 mg/dia, por três dias consecutivos, por via endovenosa.

2) Nefrites proliferativas

Está indicada a associação de GC com agentes imunossupressores citostáticos, particularmente a ciclofosfamida, por via oral ou endovenosa, sob a forma de pulsos, inicialmente, mensais e, posteriormente, bimestrais ou trimestrais. Alternativamente, drogas eficazes e menos tóxicas poderão ser indicadas nos casos sem disfunção renal importante, tais como: micofenolato de mofetil, esquema seqüencial de dose baixa de ciclofosfamida e azatioprina e imunoglobulina endovenosa.

A despeito de algumas controvérsias, até o momento, a ciclofosfamida é considerada a terapia mais efetiva para o tratamento inicial de nefrite lúpica grave, entretanto, como esta não é capaz de controlar todos os casos, em razão de sua toxicidade, novos esquemas terapêuticos devem ser avaliados.

3) Nefrite membranosa (classe V – OMS)

O tratamento é controverso. Podem ser utilizados glicocorticóides e/ou agentes imunossupressores na dependência do quadro de síndrome nefrótica. Entre os imunossupressores podem ser indicadas a ciclofosfamida endovenosa e a ciclosporina.

4) Evolução para a perda cronicamente evolutiva da função renal, com depuração de creatinina < que 30 ml/min

Não estará indicada a terapia imunossupressora com glicocorticóides ou citostáticos, exceto para o tratamento de manifestações extra-renais.

A terapêutica substitutiva renal poderá incluir a utilização de métodos dialíticos e o transplante renal. A indicação deste último procedimento deverá obedecer à um prazo não inferior a um ano de remissão da atividade do LES.

5)Nefrite lúpica refratária

Os consensos das sociedades europeia e brasileira de reumatologia recomendam usar os medicamentos rituximabe ou tacrolimus, isoladamente ou associados a outros imunossupressores.