Queen Med - HIpercalcemia tratamento

Hipercalcemia - tratamento

Considerações iniciais

O tratamento da hipercalcemia depende da presença de sintomas, do tempo de instalação e do grau de elevação do cálcio :

- quadros de hipercalcemia leve (< 12 mg/dL) a moderada (12 – 14 mg/dL), em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos e de longa duração crônicos não requerem terapia imediata;

- pacientes com elevações mais significativas (> 12 mg/dL), com sintomas atribuíveis ao quadro necessitam de tratamento breve.

Medidas gerais

- Deve-se suspender medicamentos que possam contribuir para a hipercalcemia em todos os pacientes. Os principais exemplos são diuréticos tiazídicos, lítio e suplementos contendo vitamina D e/ou cálcio.

- É recomendado também evitar dieta rica em cálcio, limitando a ingestão diária a até 1000 mg/dia.

- A identificação etiológica e tratamento dela (quando possível) faz parte também da abordagem inicial.

Hidratação

- Também deve-se garantir a hidratação adequada, seja ela via oral ou parenteral. Promover hidratação e diurese é um ponto fundamental e inicial do tratamento. Desidratação é um evento comum em pacientes com hipercalcemia: a hipercalcemia causa tanto anorexia e, náuseas e vômitos, quanto diabetes insipidus nefrogênico e perda de água livre renal. Isso leva a perda de função renal, redução da excreção renal de cálcio e promoção de um ciclo de perpetuação e progressão da hipercalcemia. A hidratação e consequente estímulo à diurese favorece o aumento da filtração glomerular e reduz a reabsorção tubular de cálcio e de sódio.

Em casos leves, pode-se realizar a hidratação oral com estímulo à ingestão de água (pelo menos 2,5 L ao dia).

Para casos graves ou sintomáticos, a hidratação costuma ser realizada com soro fisiológico com o objetivo de atingir 100-150 ml/hora de diurese; pode ser necessário até 4-6 L (150-250 mL/h) nas primeiras 24hs .

Se houver risco ou surgir sobrecarga volêmica, pode-se lançar mão do uso de diurético de alça, como a furosemida. Entretanto, seu uso de rotina para acelerar a eliminação de cálcio não é recomendado, e o diurético deve ser iniciado apenas após correção da desidratação, devido ao risco de reduzir o volume intravascular e agravar os efeitos da hipercalcemia.

Em pacientes ambulatoriais, pode-se tentar inicialmente hidratação oral. Durante o tratamento, é importante atentar para outros distúrbios eletrolíticos decorrentes da poliúria que podem necessitar correção, como hipomagnesemia e hipocalemia.

Tratamentos específicos

Após as intervenções descritas acima, que são comuns a todos os pacientes, os passos seguintes dizem respeito à remoção do cálcio da corrente sanguínea, seja por eliminação renal, inibição da reabsorção óssea ou inibição da formação de vitamina D ativa. Além delas, deve-se sempre buscar o tratamento da doença de base: tuberculostáticos para tuberculose, cirurgia ou quimioterapia em neoplasiaS.

Em caso de hipercalcemia grave, outras medidas específicas devem ser consideradas no tratamento:

- Bisfosfonados suprimem a atividade osteoclástica e, portanto, a mobilização óssea de cálcio. Ácido zoledrônico e pamidronato são os mais utilizados e são indicados principalmente para hipercalcemia decorrente de malignidade, mas podem ser utilizados para todos os pacientes com hipercalcemia grave com aumento da mobilização dos estoques de cálcio – maioria das causas.

As doses usuais são:

Ácido zoledrônico 4mg de infundido em 15 minutos ou

Pamidronato 60-90mg infundido em 2 horas

O ácido zoledrônico é o preferido devido à sua maior eficácia. O início do efeito dos bisfosfonados é em torno de 1-3 dias, e mais de 60% dos casos têm resposta laboratorial satisfatória.

Há incerteza sobre segurança e eficácia de bisfosfonados em caso de hiperparatireoidismo primário ou terciário. Ainda assim, eles são utilizados em casos graves.;

- Denosumabe - um anticorpo monoclonal ligante do receptor RANKL, alternativa à hipercalcemia causada por malignidade, que inibe a ativação de osteoclastos. Suas vantagens são o uso subcutâneo e possibilidade de uso em insuficiência renal.

A dose usual é de 120 mg nos dias 1, 8, 15 e 29, seguido de aplicações mensais de manutenção.

- A calcitonina é um peptídeo que antagoniza diretamente o efeito do PTH e tem início de ação rápida. Costumava fazer parte das intervenções iniciais em casos graves para redução rápida da calcemia, entretanto sua disponibilidade é limitada pela suspensão da comercialização no mercado nacional.

A dose inicial é 4 unidades/kg via subcutânea a cada 12 horas, mas pode ser aumentada se não houver resposta

- Glicocorticoides inibem a formação de 1,25-OH vitamina D – forma ativa. Estão indicados para pacientes com intoxicação por vitamina D ou doença granulomatosa / linfoma por produção excessiva de vitamina D ativa.

Os regimes preferidos são hidrocortisona 100-300mg/dia ou prednisona 40-60mg/dia por 3 a 7 dias.

- Cirurgia. Em casos de hiperparatireoidismo primário ou terciário, deve ser avaliada indicação cirúrgica, que é o tratamento definitivo da hiperprodução autônoma de PTH pela glândula paratireóide hiperfuncionante.

- Hemodiálise é uma medida de exceção e deve ser considerada em pacientes com sintomas graves, níveis de cálcio acima de 18-20 mg/dL e/ou refratariedade das demais terapias.

. Abordagem terapêutica de pacientes com hipercalcemia

O tratamento utilizado depende tanto do grau como da causa da hipercalcemia. Reposição de volume com soro fisiológico é um elemento essencial do tratamento.

Hipercalcemia leve

Na hipercalcemia leve [cálcio sérico < 11,5 mg/dL (< 2,9 mmol/L)], em que os sintomas são leves ou ausentes, o tratamento é adiado até o diagnóstico definitivo. Depois do diagnóstico, trata-se a causa subjacente.

Se os sintomas forem significativos, é necessário tratamento com o objetivo de reduzir as concentrações plasmáticas de cálcio. Pode-se utilizar fosfato por via oral. Quando tomado às refeições, o fosfato se liga a parte do cálcio, impedindo a sua absorção. A dose inicial é de 250 mg de fosfato elementar (como sal de sódio ou potássio) 4 vezes ao dia. A dose pode ser aumentada para 500 mg 4 vezes ao dia, se necessário, a menos que haja diarreia.

Outro tratamento é aumentar a excreção urinária de cálcio, administrando solução fisiológica isotônica associada a um diurético de alça. Inicialmente, 1 a 2 L de solução fisiológica são administrados, ao longo de 2 a 4 horas, a menos que haja insuficiência cardíaca significativa, pois quase todos os pacientes com hipercalcemia significativa são hipovolêmicos.

Furosemida (20 a 40mg, IV a cada 2 ou 4 horas) é administrada conforme o necessário para manter o débito urinário em cerca de 250 mL/hora (monitorar a cada hora). Deve-se ter cuidado para evitar a depleção de volume. A frequência do monitoramento do potássio e magnésio é a cada 4 horas durante o tratamento e realiza-se reposição intravenosa para evitar hipopotassemia e hipomagnesemia. A concentração plasmática de cálcio começa a diminuir em 2 a 4 horas e chega a concentrações próximas às normais em 24 horas.

Hipercalcemia moderada

A hipercalcemia moderada [cálcio plasmático > 11,5 mg/dL (< 2,88 mmol/L) e < 18 mg/dL (< 4,51 mmol/L)] pode ser tratada com soro fisiológico isotônico e diurético de alça, assim como no caso de hipercalcemia leve, ou, dependendo da causa, com medicamentos que reduzem a reabsorção óssea (em geral bisfosfonatos, calcitonina ou, com menos frequência, plicamicina ou nitrato de gálio), corticoides ou cloroquina.

Os bisfosfonatos inibem os osteoclastos. São, geralmente, os fármacos de escolha para hipercalcemia associada ao câncer. Pode-se administrar ácido zoledrônico em dose única de 4 a 8 mg, IV, que reduz o cálcio sérico de modo eficaz em média por > 40 dias.

O pamidronato pode ser administrado para hipercalcemia associada ao câncer, como dose única de 30 a 90 mg, IV repetida apenas após 7 dias. Isso reduz o cálcio plasmático por ≤ 2 semanas.

Pode-se administrar ibandronato em dose única de 4 a 6 mg IV para a hipercalcemia associada a câncer; é eficaz por cerca de 14 dias.

Etidronato (7,5mg/kg, IV uma vez ao dia, por 3 a 5 dias) é utilizado no tratamento da doença de Paget e na hipercalcemia associada ao câncer. A dose de manutenção é de 20 mg/kg, por via oral uma vez ao dia, mas deve ser reduzida se a taxa de filtração glomerular for baixa.

O uso repetido de bisfosfonatos IV para tratar hipercalcemia associada a doenças ósseas metastáticas ou mieloma foi associado à osteonecrose de mandíbula. Alguns relatos sugerem que esse achado seja mais comum com ácido zoledrônico. Toxicidade renal foi descrita em pacientes recebendo ácido zoledrônico. Os bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) podem ser administrados para manter o cálcio nas concentrações normais, mas geralmente não são utilizados no tratamento de hipercalcemia agudamente.

Denosumabe, 120 mg, por via subcutânea, a cada 4 semanas com doses adicionais nos dias 8 e 15 do primeiro mês de tratamento, é um anticorpo monoclonal inibidor da atividade osteoclástica que pode ser utilizado para hipercalcemia associada a câncer que não responde aos bisfosfonatos. Cálcio e vitamina D são administrados conforme necessário para evitar hipocalcemia.

A calcitonina (tirocalcitonina) é um hormônio peptídico de ação rápida, normalmente secretado em resposta à hipercalcemia pelas células C da tireoide. A calcitonina parece reduzir a concentração plasmática de cálcio, inibindo a atividade dos osteoclastos. A dose de calcitonina de salmão de 4 a 8 UI/kg, por via subcutânea, a cada 12 horas, é segura. A calcitonina pode diminuir os níveis séricos de cálcio por 1 a 2 mg/dL em algumas horas. Sua utilidade no tratamento da hipercalcemia associada ao câncer é limitada em razão da curta duração de ação, com o desenvolvimento de taquifilaxia (muitas vezes após cerca de 48 horas) e pela falta de resposta em ≥ 40% dos pacientes. Entretanto, a combinação de calcitonina de salmão e prednisona pode controlar a concentração plasmática de cálcio por vários meses em alguns pacientes com câncer. Se a calcitonina deixar de funcionar, pode ser suspensa por 2 dias (enquanto se mantém a prednisona) e depois reiniciada.

Os corticoides (p. ex., prednisona 20 a 40 mg por via oral uma vez ao dia) podem ajudar a controlar a hipercalcemia como tratamento adjuvante, diminuindo a produção de calcitriol e, dessa forma, a absorção intestinal de cálcio na maioria dos pacientes com toxicidade pela vitamina D, hipercalcemia idiopática da infância e sarcoidose. Alguns pacientes com mieloma, linfoma, leucemia ou câncer metastático necessitam de 40 a 60 mg de prednisona, uma vez ao dia. Entretanto, > 50% desses pacientes não respondem aos corticoides e essa resposta, quando ocorre, demora vários dias; assim, geralmente é necessário outro tratamento.

Fosfato de cloroquina (500 mg por via oral uma vez ao dia) inibe a síntese de 1,25(OH)2D e reduz as concentrações séricas de cálcio em pacientes com sarcoidose. Os rastreamentos oftalmológicos de rotina (p. ex., exames de retina a cada 6 a 12 meses) são obrigatórios para detectar lesões da retina relacionadas à dose.

Plicamicina 25 mcg/kg, IV uma vez ao dia, em 50 mL de soro glicosado a 5%, durante 4 a 6 horas é eficaz em pacientes com hipercalcemia decorrente de câncer, mas pouco utilizada porque outros tratamentos são mais seguros.

Hipercalcemia grave

Na hipercalcemia grave [cálcio plasmático > 18 mg/dL (> 4,5 mmol/L) ou com sintomas graves], a hemodiálise com dialisado pobre em cálcio pode ser necessária em acréscimo aos outros tratamentos anteriores. Apesar de não haver uma maneira completamente satisfatória de corrigir a hipercalcemia grave em pacientes com insuficiência renal, a hemodiálise provavelmente é a mais segura e mais confiável no tratamento de curto prazo.

Fosfato intravenoso (fosfato dissódico ou monopotássico) só deve ser utilizado quando a hipercalcemia causar risco à vida e não responder a outros métodos e quando a hemodiálise em curto prazo não for possível. Não mais de 1 g deve ser administrado IV em 24 horas; em geral, 1 a 2 doses em 2 dias reduzem a concentração plasmática de cálcio em 10 a 15 dias. O resultado pode ser calcificação de tecidos moles e insuficiência renal aguda.

(NOTA: a infusão IV de sulfato de sódio é ainda mais perigosa e menos eficaz que a infusão de fosfato de potássio e não deve ser utilizada.)

- Hipercalcemiada malignidade

A hipercalcemia maligna exige tratamento agressivo em razão da sua natureza progressiva e risco de mortalidade. Solução salina (com ou sem furosemida, dependendo do status do volume) pode ser utilizada como tratamento inicial. Em geral, é necessário denosumabe ou um bisfosfonato IV se a hipercalcemia não responder à administração de líquidos. Pode-se adicionar calcitonina se a hipercalcemia permanecer não responsiva. É necessária hemodiálise para diminuir agudamente os níveis de cálcio se outros tratamentos não forem bem-sucedidos .

- Hiperparatireoidismo

O tratamento do hiperparatireoidismo depende da gravidade.

Pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático sem indicação de cirurgia podem ser tratados de forma conservadora para garantir que as concentrações de cálcio permaneçam baixas. Os pacientes devem permanecer ativos (isto é, evitar imobilização que possa exacerbar a hipercalcemia), seguir uma dieta pobre em cálcio, beber líquidos para minimizar a chance de nefrolitíase e evitar fármacos que elevem a concentração plasmática de cálcio, como tiazídicos. O nível plasmático de cálcio e a função renal devem ser monitoradas a cada 6 meses. A densidade mineral óssea deve ser monitorada a cada 12 meses. Entretanto, doença óssea subclínica, hipertensão e longevidade são motivos de preocupação. A osteoporose é tratada com bisfosfonatos.

Há indicação de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo sintomático ou progressivo. As indicações de cirurgia para pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático são controversas. A paratireoidectomia cirúrgica aumenta a densidade óssea e pode ter efeitos modestos sobre alguns sintomas de qualidade de vida, mas a maioria dos pacientes não apresenta deterioração progressiva nas anormalidades bioquímicas ou densidade óssea. Além disso, permanecem as preocupações relativas a hipertensão e longevidade.

Vários especialistas recomendam a cirurgia nas seguintes circunstâncias:

Concentração plasmática de cálcio 1 mg/dL (0,25 mmol/L) acima dos limites superiores da normalidade

Calciúria > 400 mg/dia (> 10 mmol/dia)

Depuração de creatinina < 60 mL/minuto

Pico de densidade óssea no quadril, na coluna lombar e no rádio 2,5 desvios padrão abaixo dos controles (score T = −2,5)

Idade < 50 anos

Possibilidade de má adesão no seguimento

A cirurgia consiste na remoção das glândulas adenomatosas. A concentração do hormônio paratireoide pode ser dosada antes e após a remoção da glândula presumidamente alterada, por meio de testes rápidos. Queda ≥ 50% 10 minutos após a remoção do adenoma, indica tratamento bem-sucedido. Em pacientes com doença em > 1 glândula, removem-se várias glândulas e uma porção de paratireoide de aspecto normal costuma ser reimplantada ao músculo esternocleidomastoideo ou na região subcutânea do antebraço. A criopreservação do tecido da paratireoide também é ocasionalmente realizada para um transplante autólogo posterior se ocorrer hipoparatireoidismo persistente.

Quando o hiperparatireoidismo for leve, as concentrações plasmáticas de cálcio diminuem para valores dentro do normal 24 a 48 horas após a cirurgia; a concentração plasmática de cálcio deve ser monitorada. Em pacientes com osteíte fibrosa cística grave, hipocalcemia sintomática e prolongada pós-operatória pode ocorrer, a menos que se administrem 10 a 20 g de cálcio elementar nos dias anteriores à cirurgia. Mesmo com administração de cálcio no pré-operatório, grandes doses de cálcio e vitamina D são necessárias enquanto se repõe o cálcio ósseo.

Em pacientes que têm hipercalcemia grave com hiperparatireoidismo primário que não podem ser submetidos à paratireoidectomia, indica-se tratamento conservador. O cinacalcete, um agente calcimimético que aumenta a sensibilidade aos receptores sensíveis ao cálcio extracelular, pode reduzir os níveis de hormônio paratireoideo e de cálcio.

- Hiperparatireoidismo secundário

O hiperparatireoidismo dos pacientes com insuficiência renal costuma ser secundário. As medidas utilizadas no tratamento também podem ser utilizadas para prevenção. Um objetivo é evitar a hiperfosfatemia. O tratamento associa a restrição de fosfato alimentar a agentes ligadores de fosfato, como carbonato de cálcio ou sevelâmer. Apesar da utilização dos ligadores de fosfato, é necessária a restrição alimentar de fosfato. Compostos contendo alumínio foram utilizados para limitar as concentrações de fosfato, mas devem ser evitados, em especial nos pacientes em tratamento de longo prazo com diálise, para evitar acúmulo no osso, resultando em osteomalácia grave. A administração de vitamina D é potencialmente arriscada em caso de insuficiência renal porque pode aumentar a absorção do fosfato e contribuir para hipercalcemia; a administração requer monitoramento frequente dos níveis cálcio e do fosfato.

O tratamento deve se limitar a pacientes portadores de:

Osteomalácia sintomática (não relacionada a alumínio)

Hiperparatireoidismo secundário

- Hipocalcemia pós-paratireoidectomia

Embora o calcitriol oral seja, geralmente, administrado juntamente com cálcio oral para suprimir o hiperparatireoidismo secundário, os resultados são variáveis em pacientes com insuficiência renal em estado terminal. A forma parenteral de calcitriol, ou análogos de vitamina D como paricalcitol, pode ser melhor para prevenir o hiperparatireoidismo secundário nesses pacientes, em razão das concentrações plasmáticas de 1,25(OH)2D mais elevadas obtidas com a supressão direta da liberação de PTH. Osteomalacia simples pode responder ao calcitriol, 0,25 a 0,5 mcg, por via oral uma vez ao dia, ao passo que a correção da hipocalcemia pós-paratireoidectomia pode requerer administração prolongada de até 2 mcg de calcitriol, por via oral uma vez ao dia e ≥ 2 g de cálcio elementar/dia.

Calcimiméticos, cinacalcet, modulam o ponto de definição do receptor sensível ao cálcio nas células paratireoides e diminuem a concentração de PTH em pacientes sob diálise sem aumentar o cálcio sérico. Em pacientes com osteomalácia causada pelo consumo de grandes quantidades de ligadores de fosfato contendo alumínio, a remoção de alumínio com deferoxamina é necessária antes de se administrar calcitriol para melhorar as lesões ósseas.

- Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

Embora essa alteração resulte de tecido paratireoideo histologicamente anormal, a resposta à paratireoidectomia subtotal não é satisfatória. Como as manifestações clínicas evidentes são raras, o tratamento, além da suplementação de cálcio, geralmente não é necessário.