Queen Med - Esclerose múltipla

A betainterferona é o fármaco de referência no tratamento da EM.

O acetato de glatirâmer na dose de 40 mg administrado 3 vezes por semana.

O uso de imunossupressores não é a primeira opção, mas a azatioprina mostrou-se eficaz, como demonstrado em alguns ensaios clínicos e em meta-análise recente (28), sendo seu uso orientado neste Protocolo. A azatioprina deve ser utilizada em casos de pouca adesão às formas parenterais (intramuscular, subcutânea ou endovenosa), sendo uma opção menos eficaz. .

A metilprednisolona é indicada para o tratamento de surto de EM durante 3-5 dias, devendo-se suspender nesse período o uso de outrosmedicamentos. O uso de corticosteroides a longo prazo não é recomendado no tratamento de EM, tampouco a associação de medicamentos devido à falta de evidências de benefício terapêutico.

Em casos de EM-RR refratários a betainterferona, preconiza-se trocá-la por glatirâmer, pois há elevada taxa de anticorpos neutralizantes que reduzem a eficácia das interferonas. A associação de betainterferona com glatirâmer não demonstrou benefício em ensaio clínico.

Em 2017, foram incorporados para o tratamento de EM-RR a teriflunomida e o fumarato de dimetila.

A teriflunomida foi incorporada como opção na primeira linha de tratamento, como o são também a betainterferona e o glatirâmer. Trata-se de um agente imunomodulador e anti-inflamatório que atua no bloqueio da proliferação de linfócitos ativados, diminuindo a inflamação e dano à mielina no sistema nervoso central.

Os benefícios com uso deste medicamento são, por exemplo, via de administração oral, maior adesão ao tratamento, facilidade de administração, tolerabilidade, maior eficácia, possibilidade de washoute facilidade de armazenamento.

Em suma, glatirâmer, betainterferonas e teriflunomida são os fármacos de primeira escolha indicados neste Protocolo.

A escolha muitas vezes é definida pela via de administração, por intervalo ou por perfil de efeitos adversos.

Fumarato de dimetila

O fumarato de dimetila foi incorporado como opção terapêutica após falha de algum dos medicamentos da primeira linha de tratamento. Este medicamento atua regulando positivamente os genes antioxidantes dependentes de Nrf2.

Fingolimode

Fingolimode para o tratamento de pacientes adultos com EM-RR após falha terapêutica ou resposta sub-ótima aos medicamentos da primeira linha de tratamento. Se trata deum modulador do receptor esfingosina-1-fosfato que atua no bloqueio de receptores nas células T (esfingosina-1-fosfato). Ele está associado a reduções significativas apresenta benefícios na redução da incidência de surtos, da taxa anualizada de surtos e da progressão de incapacidade.

Riscos - O início do tratamento com fingolimode está associado à ocorrência de atrasos na condução atrioventricular, geralmente bloqueios atrioventriculares de primeiro grau (intervalo PR prolongado no eletrocardiograma). Bloqueios atrioventriculares de segundo grau, geralmente Mobitz tipo I (Wenckebach), foram observados em menos de 0,2% dos pacientes.

Casos raros de síndrome de encefalopatia posterior reversível, caracterizados por início repentino de cefaleia grave, náusea, vômitos, alteração do estado mental, distúrbios visuais e convulsões, foram relatados na dose de 0,5 mg em estudos clínicos e na póscomercialização.

O fingolimode leva à redução da contagem de linfócitos periféricos, que é dependente da dose, para 20%–30% dos valores basais, devido ao sequestro reversível de linfócitos em tecidos linfoides.

As reações adversas mais frequentes (incidência igual ou acima de 10%) na dose de 0,5 mg foram cefaleia, aumento das enzimas hepáticas, diarreia, tosse, gripe e dor nascostas.

Natalizumabe

O natalizumabe, anticorpo monoclonal que reduz a taxa de surtos e a progressão da incapacidade é o medicamento indicado para casos de falha terapêutica ao fingolimode, tendo seu benefício definido em ensaios clínicos emeta-análise.

Reações adversas graves, como a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) foi relatada com natalizumabe, principalmente quando usado em associação com betainterferona.

Em função dos casos de LEMP, preconiza-se o uso do natalizumabe sem qualquer associação com outro imunomodulador ou imunossupressor, sendo esta uma condição indispensável para sua administração.Neste sentido, preconiza-se o uso de natalizumabe em caso de falha terapêutica ou história de alergia ao fingolimode.

Sequencia terapêurtica

No tratamento para EM-RR com algum dos medicamentos da primeira linha (glatirâmer, betainterferona ou teriflunomida) e, por intolerância, reações adversas ou falta de adesão ao tratamento, o medicamento deve ser substituído por outro da primeira linha ou pelo fumarato de dimetila.

Já para os casos de falha terapêutica ou resposta sub-ótima a qualquer um dos medicamentos de primeira linha, este pode ser substituído por outro da primeira linha, fumarato de dimetila ou fingolimode.

Apenas nos casos de falha terapêutica com fingolimode ou contraindicação a este, deve-se prescrever o natalizumabe.

PRIMEIRA LINHA (betainterferonas, glatirâmer ou teriflunomida)

Betainterferona, glatirâmer e teriflunomida são os fármacos de primeira escolha terapêutica. A azatioprina é considerada uma opção menos eficaz e só deve ser utilizada em casos de pouca adesão às formas parenterais (intramuscular, subcutânea ou endovenosa).

SEGUNDA LINHA (betainterferona, glatirâmer, teriflunomida, fumarato de dimetila ou fingolimode)

a) Em casos de intolerância, reações adversas ou falta de adesão a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento, é permitida a troca por qualquer outro medicamento entre os de primeira linha (betainterferonas, glatirâmer ou teriflunomida) ou por fumarato de dimetila.

b) Em casos de falha terapêutica ou resposta sub-ótima a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento, é permitida a troca por qualquer outro medicamento entre os de primeira linha (betainterferonas, glatirâmer ou teriflunomida) ou por fumarato de dimetila ou por finglimode.

TERCEIRA LINHA (fingolimode)

Em casos de falha terapêutica após tratamento preconizado na segunda linha de tratamento, preconiza-se o uso do fingolimode, caso não tenha sido utilizado em segunda linha.

QUARTA LINHA (natalizumabe)

Em casos de falha terapêutica ao tratamento da terceira linha ou contraindicação ao fingolimode após falha terapêutica ao tratamento preconizado, indica-se o natalizumabe.

Fármacos

- Glatirâmer : frasco-ampola ou seringa preenchida de 20mg.

- Betainterferonas (1a ou 1b) : seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 UI (22 mcg), frasco-ampola ou seringa preenchida de betainterferona 1a - 6.000.000 UI (30 mcg), seringa preenchida de betainterferona 1a - 12.000.000 UI (44 mcg), frasco-ampola de betainterferona 1b - 9.600.000 UI (300mcg).

- Teriflunomida : comprimidos de 14mg.

- Azatioprina : comprimidos de 50mg.

- Metilprednisolona : frasco-ampola de 500mg.

- Fumarato de dimetila: comprimidos de 120 mg e 240 mg.

- Fingolimode: cápsulas de 0,5 mg.

- Natalizumabe : frasco-ampola de 300mg.

Esquemas deadministração

- Glatirâmer: 20 mg, por via subcutânea, 1 vez aodia.

- Betainterferona 1a: 22 mcg, por via subcutânea, 3 vezes porsemana.

44 mcg, por via subcutânea, 3 vezes porsemana.

30 mcg, por via intramuscular, 1 vez porsemana.

- Betainterferona 1b: 300 mcg, por via subcutânea, de 48 em 48horas

- Teriflunomida: 14mg/dia, por via oral, 1 vez ao dia.

- Azatioprina: 2 mg/kg/dia, por via oral, 1 vez aodia.

- Metilprednisolona (apenas para tratamento do surto de EM) : 1g/dia,porviaintravenosa durante 3- 5 dias.

- Fumarato de dimetila: 120 mg, por via oral, duas vezes por dia. Após 7 dias, a dose deve ser aumentada para 240 mg, duas vezes ao dia (46).

- Fingolimode: 0,5 mg, por via oral, uma vez aodia. -

Natalizumabe: 300 mg, por via intravenosa, 1 vez ao mês.

Para recebero fingolimode,

- diagnóstico de EM pelos Critérios de McDonald revisados eadaptados;

- lesõesdesmielinizantes àRM;

- diagnóstico diferencial com exclusão de outrascausas;

- pacientes que apresentam a forma Remitente-Recorrente(EM-RR);

- falha terapêutica à betainterferona ou ao glatirâmer ou à teriflunomida; -

ausência de contraindicação ao uso do fingolimode

Não estar usando concomitante de betabloqueadores ou antiarrítmicos, ECG com intervalo QTc acima de 470 ms em mulheres ou QTc acima de 450 ms em homens,

pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo grau Mobitz tipo II ou maior,

doença do nó sinusal ou bloqueio cardíaco sinoatrial,

doença cardíaca isquêmica conhecida, histórico de infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, histórico de parada cardíaca, doença cerebrovascular, hipertensão não controlada ou apneia do sono grave não tratada);

Tempo de tratamento - critérios de interrupção

O tempo de tratamento ou a troca de medicamento são determinados pela falha terapêutica ou pelo surgimento de efeitos adversos intoleráveis, após considerar todas as medidas para sua atenuação.

A falha terapêutica é definida por : dois ou mais surtos num período de 12 meses, de caráter moderado ou grave (com sequelas ou limitações significantes, pouco responsivas à pulsoterapia) ou evolução do EDSS em 1 ponto, ou progressão significativa de lesões em atividade da doença. Tais critérios são válidos para qualquer dos tratamentos preconizados, inclusive com fingolimode e natalizumabe.

Para receber o natalizumabe, os pacientes, além dos critérios citados,

- devem ter apresentado falha terapêutica ou contraindicação ao fingolimode;

- devem estar sem receber imunomodulador por pelo menos 45 dias ou azatioprina por 3meses;

- não podem ter sido diagnosticados com micose sistêmica nos últimos 6 meses, herpes grave nos últimos 3 meses, infecção por HIV, qualquer outra infecção oportunista nos últimos 3 meses ou infecção atual ativa;

- devem ser encaminhados a infectologista ou pneumologista para afastar tuberculose se apresentarem lesões suspeitas à radiografia de tórax;

E - devem apresentar ao hemograma neutrófilos acima de 1.500/mm3 e linfócitos acima de 1.000/mm3.

Também para exclusão

Para o uso de natalizumabe: pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP), pacientes que apresentem maior risco de infecções oportunistas, como pacientes imunocomprometidos, e pacientes com câncer, exceto se carcinoma basocelular depele.