MIELOMA MÚLTIPLO - AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA                                                                     

Considerações iniciais

O diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) é feito pela combinação de evidência de proliferação clonal de plasmócitos com lesão de órgão relacionada ao mieloma ou biomarcador definidor de mieloma. Por se tratar de um  câncer hematológico causado pela proliferação descontrolada de plasmócitos clonais — células do sistema imunológico responsáveis normalmente pela produção de anticorpos. No mieloma, um plasmócito sofre alterações genéticas e passa a se multiplicar de forma clonal dentro da medula óssea:

Plasmócito anormal → expansão clonal → produção de imunoglobulina monoclonal. Essa imunoglobulina é chamada de proteína monoclonal (proteína M ou componente monoclonal).

Primeiro: o que a imunofixação mostra?

A imunofixação sérica (IFE) procura uma imunoglobulina monoclonal, identificando:

• a cadeia pesada: IgG, IgA, IgM — e, mais raramente, IgD ou IgE;
• a cadeia leve: kappa (κ) ou lambda (λ).

Assim, um resultado pode aparecer como:

• IgG kappa monoclonal ou
• IgG lambda monoclonal ou 
• IgA kappa monoclonal

etc.

Isso significa que existe uma população de plasmócitos produzindo predominantemente aquela imunoglobulina.

A imunofixação é mais sensível que a eletroforese de proteínas séricas para detectar pequenas quantidades de proteína monoclonal. 

              Como interpretar os principais padrões                                                                                                                               

O exame que deve acompanhar a imunofixação: cadeias leves livres

É fundamental solicitar:

κ livre + λ livre + relação κ/λ

Em geral:

• κ/λ < 0,26 → predomínio monoclonal de λ
• κ/λ > 1,65 → predomínio monoclonal de κ

Mas existe uma ressalva muito importante: insuficiência renal altera as concentrações de cadeias leves livres e pode alterar a relação, portanto os resultados precisam ser interpretados no contexto da função renal.  Isso é particularmente nos pacientes dialíticos.

    Mas quando isso é realmente MIELOMA MÚLTIPLO ?                                                                                                                

Aqui está a parte fundamental. É necessário: EVIDÊNCIA DE CLONE PLASMOCITÁRIO + UM EVENTO DEFINIDOR DE MIELOMA

A) Evidência de clone plasmocitário

≥10% de plasmócitos clonais na medula óssea OU

plasmocitoma ósseo/extramedular comprovado por biópsia. E

B) Pelo menos UM evento definidor de mieloma

Pode ser CRAB ou SLiM. 

CRAB (Calcium - Renal - Anemia - Bone)

C — Calcium

Hipercalcemia atribuível ao mieloma:

Ca >1 mg/dL acima do limite superior da normalidade ou

Ca >11 mg/dL

R — Renal

Comprometimento renal atribuível ao mieloma:

clearance de creatinina <40 mL/min ou creatinina sérica >2 mg/dL.

A — Anemia

Hb: <10 g/dL ou >2 g/dL abaixo do limite inferior da normalidade atribuível à doença.

B — Bone

≥1 lesão osteolítica atribuível ao mieloma. A definição atual também considera lesões líticas detectadas por CT/PET-CT. 

SLiM: os três biomarcadores que permitem diagnosticar mieloma antes do CRAB

São extremamente importantes.

S — Sixty

≥60% de plasmócitos clonais na medula óssea → já é evento definidor de mieloma.

Li — Light chains

Relação: cadeia leve envolvida / não envolvida ≥100 E

cadeia leve envolvida ≥100 mg/L.

Por exemplo:

κ = 1.500 mg/L
λ = 10 mg/L

κ/λ = 150 → preenche o biomarcador SLiM, desde que os critérios completos sejam satisfeitos.

M — MRI

>1 lesão focal na RM, cada uma com pelo menos 5 mm.

Portanto, mesmo que o paciente ainda não tenha anemia, hipercalcemia, insuficiência renal ou lesões ósseas, ele pode preencher critério para mieloma ativo. 

Análise - exemplo : E se a imunofixação mostrar IgG-kappa?

Por exemplo:   IgG κ monoclonal  →  "Existe uma imunoglobulina monoclonal IgG-kappa."

Não diz ainda: "este paciente tem mieloma"  → Você precisa determinar a magnitude e o contexto:

Exemplo 1

IgG κ monoclonal pequena

• medula <10%
• sem CRAB
• sem SLiM

→ pode ser MGUS.

Exemplo 2

IgG κ monoclonal

medula 25% de plasmócitos clonais

sem CRAB/SLiM

→ mieloma múltiplo smoldering (SMM).

Exemplo 3

IgG κ monoclonal

medula 25%

lesões osteolíticas

→ mieloma múltiplo ativo.

Exemplo 4

IgG κ monoclonal

medula 65%

→ mieloma múltiplo ativo, mesmo sem CRAB, porque ≥60% de plasmócitos clonais é SLiM.

Essas distinções são fundamentais. 

E quando aparece apenas cadeia leve?

Esse é um padrão particularmente importante. Exemplo: Imunofixação: banda monoclonal κ, sem IgG/IgA/IgM

• κ livre muito elevada
• relação κ/λ muito aumentada.

Pode representar: Mieloma de cadeias leves→ Também chamado light-chain myeloma.

Nesse caso, a eletroforese pode mostrar uma proteína monoclonal muito pequena ou até ser aparentemente normal. Por isso, uma eletroforese normal não exclui mieloma quando a suspeita clínica é alta. 

E se a imunofixação for negativa?

Isso também merece atenção.

Um resultado: "Ausência de componente monoclonal" → não exclui absolutamente o mieloma.

Pode ocorrer em:

• mieloma oligosecretor;
• mieloma não secretor verdadeiro;
• doença predominantemente de cadeia leve;
• concentrações muito baixas de proteína monoclonal.

Aproximadamente 2% dos mielomas podem ser verdadeiramente não secretores, sem evidência de proteína M nos estudos convencionais. Nesse cenário, cadeias leves livres + medula óssea + imagem ganham ainda mais importância.

  Um detalhe muito importante: IgM

Se aparecer:

IgM κ monoclonal →  não devemos simplesmente chamar de "mieloma". É necessário diferenciar:

IgM-MGUS versus
macroglobulinemia de Waldenström/linfoma linfoplasmocítico versus
raro mieloma IgM.

O contexto clínico, a morfologia/imunofenótipo da medula e, em determinados casos, estudos moleculares ajudam nessa diferenciação. 

Fontes

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DISPENZIERI, A.; KYLE, R.; MERLINI, G. et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia, v. 23, n. 2, p. 215-224, 2009. DOI: 10.1038/leu.2008.307.

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DIMopoulos, M. A.; MOREAU, P.; TERPOS, E. et al. Multiple Myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up. HemaSphere, v. 5, n. 2, e528, 2021. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000528.

COMENZO, R. L.; SEZER, O.; HUSSEIN, M. et al. Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood, v. 117, n. 18, p. 4701-4705, 2011.

DIMopoulos, M. A.; TERPOS, E.; COMENZO, R. et al. International myeloma working group consensus statement and guidelines regarding the current role of imaging techniques in the diagnosis and monitoring of multiple myeloma. Leukemia, v. 23, n. 9, p. 1545-1556, 2009. DOI: 10.1038/leu.2009.89.

RAJKUMAR, S. V. Updated diagnostic criteria and staging system for multiple myeloma. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 2016, p. 418-423