Queen Med - LUPUS ERITEMATOSO TRATAMENTO

Tratamento do Lupus eritematoso sistêmico

Considerações iniciais

O tratamento medicamentoso é individualizado e dependente dos sistemas acometidos e gravidade das manifestações.

ANTIMALÁRICOS

Independentemente do órgão ou sistema afetado, o uso contínuo de antimaláricos como 4 mg/kg/ dia de difosfato de cloroquina ou 6 mg/kg/dia de sulfato de hidroxicloroquina é indicado com a finalidade de reduzir atividade da doença e tentar poupar o uso de corticoide.

A manutenção da medicação em pacientes controlados reduz a possibilidade de novo surto de atividade. Melhora do perfil lipídico, principalmente diminuição do colesterol LDL, melhora da glicemia e redução do risco de trombose são benefícios adicionais atribuídos ao uso de antimaláricos.

CORTICÓIDES

Além dos antimaláricos, o corticoide é a classe de medicamentos mais utilizada no tratamento. A dose indicada varia de acordo com a gravidade da manifestação. Devido aos múltiplos efeitos colaterais, o corticoide deve ser utilizado na dose efetiva para o controle da atividade da doença, e, assim que possível, deve haver redução gradual da mesma.

Os sintomas mais leves podem ser tratados com analgésicos, anti-inflamatórios e/ou doses baixas dos corticóides (prednisona – 5 a 20 mg/dia). Na vigência de manifestações mais graves do LES, as doses dos corticóides podem ser bem mais elevadas (prednisona – 60 a 80 mg/dia).

IMUNOSSUPRESSORES

Geralmente, quando há envolvimento dos rins, do sistema nervoso, pulmões ou vasculite é necessário o emprego dos imunossupressores em doses variáveis de acordo com a gravidade do acometimento. Um aspecto importante no uso desses medicamentos é a atenção necessária quanto ao risco aumentado de infecções, já que eles diminuem a capacidade do indivíduo de defender-se contra infecções, incluindo a tuberculose

Nos pacientes que não conseguem atingir uma dose de manutenção< 7,5 mg/dia, está indicada a associação de outro medicamento para poupar corticoide. Entre esses, além dos antimaláricos já mencionados, indica-se a azatioprina, metotrexato (MTX) ou ciclosporina, na manifestação cutânea, hematológica e na vasculite.

TACROLIMO

Esse agente interfere nas funções de linfócitos T e foi aprovado para pacientes com transplantes de órgãos para evitar a rejeição desses órgãos. Em vários estudos chineses é sugerido que pode ser um tratamento útil para o lúpus, especialmente para a nefrite lúpica. No entanto, ainda não existem estudos que demonstrem a sua superioridade sobre o micofenolato mofetil, a droga mais frequentemente usada na atualidade para a nefrite lúpica.

IMUNOBIOLÓGICOS

Novas alternativas para o tratamento de pacientes com LES não responsivo à outras terapias têm sido estudadas, especialmente medicamentos imunobiológicos.

Belimumabe. O belimumabe foi aprovado pelas agências regulatórias para uso na prática clínica. Trata-se de um anticorpo monoclonal cujo mecanismo de ação se dá pela ligação ao BLyS solúvel, impedindo sua maturação, diferenciação e sobrevida. É indicado, particularmente, nos quadros musculoesqueléticos ou cutâneos, que mesmo em uso de antimalárico associado a doses baixas de corticoide e falha de pelo menos dois imunossupressores utilizados em doses adequadas por 3 a 6 meses.

Como o belimumabe não foi estudado em pessoas com lúpus grave com acometimento dos rins ou do sistema nervoso central, para os quais é usada a ciclofosfamida endovenosa ou outros agentes biológicos como o rituximabe, o belimumabe não é recomendado em combinação com esses tratamentos para pessoas com lúpus grave.

O belimumabe não foi avaliado em mulheres grávidas, mulheres amamentando, crianças, nem adultos maiores de 65 anos. Por isso, é desconhecida tanto a sua integridade quanto a sua eficácia nesses grupos de pacientes.

Rituximabe. Outro imunobiológico atualmente empregado, em pacientes com doença grave e refratária, é o rituximabe. Essa droga é um anticorpo monoclonal quimérico que desencadeia a depleção de linfócitos B. Utiliza-se, geralmente, em ciclos com dose total de 1.000 mg intravenoso, tendo cada aplicação o intervalo de 2 semanas. Os ciclos são repetidos a cada 6 meses.

Arsenal medicamentoso

- Cloroquina: comprimidos de 150 mg.

- Hidroxicloroquina: comprimidos de 400 mg.

- Betametasona: suspensão injetável de (3 mg +3 mg)/ml.

- Dexametasona: comprimidos de 4 mg. - Metilprednisolona: pó para solução injetável de 500 mg.

- Prednisona: comprimidos de 5 ou 20 mg.

- Azatioprina: comprimidos de 50 mg.

- Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50, 100 mg e solução oral de 100 mg/ml – frasco de 50 ml.

- Ciclofosfamida: comprimidos de 50 mg e pó para solução injetável de 200 e 1.000 mg.

- Danazol: cápsulas de 100 ou 200 mg.

- Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg e solução injetável de 25 mg/ml com 2 ml

- Tacrolimo : Cápsulas contendo 1 mg em embalagens com 100 cápsulas. Cápsulas contendo 5 mg em embalagens com 50 cápsulas

- .Rituximabe 1 frasco contendo 500mg

- Belimumabe : é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola com 120 mg ou 400 mg de belimumabe (80 mg/mL após a reconstituição).

Tratamentos Específicos:

- Manifestação cutânea:

Considerando a radiação UV como principal causadora de fotossensibilidade e desencadeante das lesões de pele, protetores solares com fator de proteção solar (FPS) de 15 até 30. Nas lesões localizadas, está indicada terapia tópica com corticoide de baixa ou média potência na face e áreas de flexão. Em lesões mais hipertróficas, está indicado corticoide alta potência associado ao ácido salicílico para obtenção de efeito ceratolitico.

- Manifestação Hematológica:

O tratamento de escolha da anemia hemolítica autoimune é feito com prednisona em dose alta (1mg/kg/dia), por 4 a 6 semanas com posterior redução. Também pode ser utilizada a pulsoterapia venosa com uso de metilprednisolona por 3 dias seguidos.

A pulsoterapia com metilprednisolona deve ser indicada para casos graves, em que se requer resposta mais rápida, e a manutenção é feita com prednisona por via oral em dose baixa.

Nos casos refratários à corticoterapia, ou se forem necessárias altas dose de manutenção, pode-se associar imunossupressores, com azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclosfamida ou danazol.

- Manifestação Articular:

As artrites agudas, quando não acompanhadas de comprometimento sistêmico, podem ser tratadas com anti-inflamatórios não esteroidais (AINES), desde que não sejam contraindicados. Caso não haja melhora, pode-se substituir ou associar prednisona em dose baixa.

Nas artrites com evolução crônica ou com recidivas frequentes, está indicado o uso de antimalárico. Nos casos não responsivos ou em que os antimaláricos sejam contraindicados, pode-se associar metotrexato.

- Manifestações neuropsiquiátricas (MNP)

O tratamento das MNP deverá ser dirigido ao tipo de manifestação apresentada. Embora não haja estudos terapêuticos controlados, as MNP podem ser tratadas com GC e/ou imunossupressores (preferencialmente a ciclofosfamida) em doses que variam de acordo com a gravidade.

Nos casos de doenças cerebrovasculares, em decorrência de fenômenos tromboembólicos (muitas vezes relacionados aos anticorpos antifosfolípides) o uso de anticoagulantes está indicado.

A tomografia computadorizada cerebral (TCC) e principalmente a ressonância nuclear magnética (RNM) com gadolínio auxiliam na detecção do envolvimento do sistema nervoso central e da medula espinhal. Estudos comparando TCC e RNM em pacientes com MNP têm comprovado a superioridade da RNM.

Para o tratamento das convulsões podem ser prescritos anticonvulsivantes, assim como no da psicose os antipsicóticos podem ser bons coadjuvantes.

A psicose é, de modo geral, fruto do dano imunológico da doença, embora possa, mais raramente, secundária à corticoterapia. O paciente com LES também pode apresentar desordens do humor, de ansiedade e distúrbios cognitivos (déficit de memória e de atenção, dificuldade no aprendizado e no raciocínio, entre outros) que devem ser adequadamente avaliados e tratados pelo especialista.

Mononeuropatia e polineuropatia periférica geralmente respondem ao esquema de corticosteróides e ou imunossupressores. Neuropatia craniana que ocorre, em geral, em doença ativa, é transitória e responde ao tratamento convencional com GC em altas doses.

A mielopatia, que pode ser transversa e cujo diagnóstico é melhor realizado pela RNM, deve ser tratada com pulsoterapia de corticosteróides associada à ciclofosfamida endovenosa 1g/m2 da superfície corpórea.

A cefaléia é um sintoma muito freqüente no LES e pode ser de outras causas, independentemente do LES, e, portanto, a terapêutica específica nestes casos deve ser bem avaliada.

Nos casos com comprometimento neurológico grave, não responsivos a corticoterapia, uso de ciclofosfamida e/ou da anticoagulação nos casos de trombose, pode-se indicar plasmaférese ou imunoglobulina endovenosa, mas, na literatura os resultados são controversos. Outros imunossupressores como a azatioprina e o metotrexato não têm mostrado efeito similar ao da ciclofosfamida nestes casos.

MANIFESTAÇÕES RENAIS

A nefrite lúpica é uma das manifestações mais graves do LES, portanto necessita ser adequadamente tratada. Seu manejo inclui um período inicial de terapia imunossupressora intensa para controle da atividade de doença (fase de indução), seguido por um período mais longo de terapia imunossupressora mais leve objetivando a consolidação da terapia inicial e prevenção de recaídas (fase de manutenção). Na fase de indução, um dos seguintes imunossupressores deverá ser usado juntamente com corticoides em altas doses: ciclofosfamida, micofenolato de mofetila ou micofenolato de mofetila associado ao tacrolimus. A fase de indução dura, em média, de 3 a 6 meses.

O objetivo do tratamento da nefrite lúpica é evitar ou corrigir a deterioração da função renal, diminuir a proteinúria e a hematúria, e impedir a progressão para o dano renal definitivo. Tenta-se com a terapia imunossupressora obter a remissão completa da nefrite, que é a normalização da função renal associada à redução da proteinúria para menos de 500mg em 24h.

Na fase de manutenção é usado um regime imunossupressor mais leve (micofenolato em doses mais baixas ou azatioprina), associado ou não a doses baixas de corticoide oral. A duração da fase de manutenção depende da gravidade e de sinais de recidiva da nefrite lúpica, porém deverá ser de, no mínimo, de 3 a 5 anos. A ciclosporina pode também ser utilizada em monoterapia ou em associação com outros imunossupressores no tratamento da nefrite lúpica, especialmente naquelas formas em que predomina a proteinúria (nefrite lúpica classe V). Outro medicamento que também pode ser utilizado para tratar a nefrite lúpica, principalmente as formas refratárias, é o imunossupressor rituximabe.

Quando a nefrite lúpica é refratária a um dos regimes terapêuticos supracitados, deve-se trocar os imunossupressores que o paciente está fazendo uso por outros que ele não tenha usado anteriormente.

1) Para os pacientes com nefrite lúpica das classes III e IV da OMS (glomerulonefrite proliferativa), o glicocorticóide é a droga de escolha para a doença ativa, na dose de 1 a 1,5 mg/kg/dia de prednisona, por um período de 6 a 8 semanas, seguindo-se sua redução progressiva até 0,25 mg/kg/dia.

A pulsoterapia com metilprednisolona está indicada para os casos mais graves, com disfunção renal aguda. A dose recomendada é de 500 a 1.000 mg/dia, por três dias consecutivos, por via endovenosa.

2) Nas nefrites proliferativas está indicada a associação de GC com agentes imunossupressores citostáticos, particularmente a ciclofosfamida, por via oral ou endovenosa, sob a forma de pulsos, inicialmente, mensais e, posteriormente, bimestrais ou trimestrais. Alternativamente, drogas eficazes e menos tóxicas poderão ser indicadas nos casos sem disfunção renal importante, tais como: micofenolato de mofetil, esquema seqüencial de dose baixa de ciclofosfamida e azatioprina e imunoglobulina endovenosa.

A despeito de algumas controvérsias, até o momento, a ciclofosfamida é considerada a terapia mais efetiva para o tratamento inicial de nefrite lúpica grave, entretanto, como esta não é capaz de controlar todos os casos, em razão de sua toxicidade, novos esquemas terapêuticos devem ser avaliados.

3) Nos pacientes com nefrite membranosa (classe V – OMS) o tratamento é controverso. Podem ser utilizados glicocorticóides e/ou agentes imunossupressores na dependência do quadro de síndrome nefrótica. Entre os imunossupressores podem ser indicadas a ciclofosfamida endovenosa e a ciclosporina.

4) Na situação de evolução para a perda cronicamente evolutiva da função renal, com depuração de creatinina menor que 30 ml/min, não estará indicada a terapia imunossupressora com glicocorticóides ou citostáticos, exceto para o tratamento de manifestações extra-renais.

5) A terapêutica substitutiva renal poderá incluir a utilização de métodos dialíticos e o transplante renal. A indicação deste último procedimento deverá obedecer à um prazo não inferior a um ano de remissão da atividade do LES.

Para os casos de nefrite lúpica refratária, os consensos das sociedades europeia e brasileira de reumatologia recomendam usar os medicamentos rituximabe ou tacrolimus, isoladamente ou associados a outros imunossupressores.