Queen Med - Leucemias -- classificação

A leucemia é um tipo de tumor que afeta a medula óssea, responsável pela produção das células sanguíneas, como os leucócitos, plaquetas e hemácias. As células-tronco são produzidas na medula óssea. Em um organismo saudável, essas células passam por um processo de maturação e diferenciação para dar origem aos componentes do sangue.

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA

Na leucemia mieloide aguda, as células-tronco mieloides, que originam as células sanguíneas (leucócitos, hemácias e plaquetas), sofrem algumas mutações genéticas. Esse processo forma os blastos, que são células que não conseguem amadurecer, e começam a se multiplicar descontroladamente, o que atrapalha o desenvolvimento das células saudáveis. Ou seja, a medula fica cheia de células doentes.

As mutações podem ser genéticas-hereditárias, quando a pessoa já nasce com elas, ou adquiridas durante a vida.

Incidência da leucemia mieloide aguda no Brasil
A leucemia mieloide aguda é um dos tipos mais comuns de leucemia em adultos, mas mesmo assim é bem rara: o risco médio de alguém apresentar a doença durante a vida é de aproximadamente 1%.
População mais atingida – a LMA pode atingir adultos ou crianças, mas é rara em pessoas com menos de 45 anos. A média de idade dos pacientes com a doença é de 68 anos.
Fatores de risco da leucemia mieloide aguda

Não se sabe o que causa as mutações genéticas nas células-tronco mieloides que originam a LMA. No entanto, existem fatores de risco que aumentam as chances de desenvolver a doença, tais como:

Idade - a LMA geralmente afeta pessoas depois dos 60 anos, mas é possível desenvolver a doença em qualquer momento da vida.

Alterações genéticas - algumas pessoas já nascem com doenças genéticas que estão ligadas ao risco aumentado para a LMA, como Síndrome de Down, Anemia de Fanconi e Síndrome de Bloom.

Doenças do sangue - quem tem outras doenças do sangue possui mais chances de desenvolver a LMA.

Exposição a produtos químicos perigosos - o tempo exposto a agentes químicos, como o benzeno, pode estar ligado a um risco maior de desenvolver LMA. O benzeno está presente em produtos industriais e na gasolina, por exemplo.

Exposição a altos níveis de radiação - sobreviventes à bomba nuclear, por exemplo, têm maior probabilidade de desenvolver a LMA.

Tabagismo - fumar também pode aumentar o risco da doença. O tabaco contém benzeno e outras substâncias cancerígenas.

Tratamentos prévios de câncer - a quimioterapia e a radioterapia podem ser fatores de risco para a leucemia mieloide aguda.

Sinais e sintomas da leucemia mieloide aguda

Quando a medula está cheia de células doentes, o corpo dá sinais de que algo não vai bem, devido à baixa produção de células sanguíneas saudáveis (hemácias, plaquetas e leucócitos). O paciente apresenta anemia, infecções e sangramentos, por exemplo. Os sinais e sintomas da leucemia mieloide aguda estão relacionados a essas manifestações.

Sinais e sintomas relacionados à anemia:

Fadiga;

Cansaço;

Falta de ar durante atividades físicas normais;

Tonturas ou desmaios;

Dores de cabeça;

Palidez.

Sintomas relacionados à baixa de leucócitos:

Infecções frequentes;

Febre.

Sintomas relacionados à baixa de plaquetas:

Hematomas;

Manchas vermelhas na pele (petéquias);

Sangramentos.

Perda de apetite, de peso sem motivo aparente e aumento do baço e do fígado também são comuns em quem tem leucemia mieloide aguda.

Ter um ou mais destes sinais e sintomas não significa, necessariamente, que você desenvolveu LMA. Outras doenças também podem ocasionar os sinais e sintomas relatados. Procure o médico para investigar a causa e indicar o tratamento mais adequado para o seu caso.

O que diferencia a leucemia mieloide aguda das outras leucemias?

As leucemias podem ser crônicas ou agudas, dependendo da velocidade com que a doença se torna grave e a quantidade de células doentes presentes na medula-óssea. Elas também podem ser classificadas pelos tipos de células que atingem: células linfoides ou células mieloides.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e Leucemia linfoide aguda (LLA) – ambas são formas agressivas de leucemia e as células doentes se multiplicam rapidamente. A LMA atinge as células mieloides, que dão origem aos leucócitos, plaquetas e hemácias, e é mais comum em adultos. Já a LLA afeta as células linfoides, células responsáveis pelo sistema imunológico, onde são produzidos os anticorpos, e é o tipo de leucemia mais comum em crianças.

Leucemia mieloide aguda (LMA) e leucemias crônicas – enquanto a LMA é uma forma mais agressiva da doença, as leucemias crônicas se agravam mais lentamente e exigem um acompanhamento permanente. No início, as células doentes conseguem fazer o trabalho dos glóbulos brancos saudáveis e os sinais e sintomas surgem gradativamente. Os tipos principais de leucemias crônicas são a leucemia mieloide crônica e a leucemia linfoide crônica.

Diagnóstico da leucemia mieloide aguda

Mesmo que a pessoa tenha sinais e sintomas, o médico só consegue confirmar o diagnóstico da leucemia mieloide aguda após verificar o histórico familiar, fazer o exame físico e analisar os seguintes exames laboratoriais:

Hemograma completo com diferencial - uma amostra de uma veia do braço é colhida para analisar o número de células saudáveis e o número de blastos.

Mielograma - uma amostra da medula óssea é colhida, para saber o tamanho, o formato, o tipo e a contagem das células. Se a porcentagem de blastos for igual ou maior a 20%, o diagnóstico é de leucemia aguda.

Imunofenotipagem - também chamada de citometria de fluxo, é usada para classificar as células conforme o tipo de antígeno, que define a linhagem, ou seja, se são mieloide ou linfoide.

Testes genéticos - detectam genes específicos da leucemia, que podem ajudar a definir os tratamentos mais adequados:

Análise citogenética convencional - é capaz de identificar mutações anormais nos cromossomos das células doentes. Pode ajudar a prever como a LMA responderá ao tratamento;

Exame FISH (Hibridização Fluorescente in Situ) - capaz de encontrar genes ou cromossomos em células e tecidos. Nos casos de LMA, o FISH detecta determinadas anormalidades nos cromossomos e genes das células doentes;

Teste molecular por PCR ou NGS - junto com a análise citogenética, ajuda a definir, a partir da avaliação das mutações genéticas, a classificação de risco do paciente, que orienta quais as melhores terapias a serem empregadas em determinado caso.

A partir dos resultados dos testes genéticos, o médico poderá classificar o risco do paciente de acordo com o Sistema Europeu de Prognóstico Leukemia Net, que é dividido em favorável, intermediário I, intermediário II e adverso. A classificação depende dos tipos de mutações genéticas envolvidas em cada caso e diz respeito ao prognóstico de cada pessoa, ou seja, como ela responderá aos tratamentos.

Realiza-se o diagnóstico de leucemia mieloide aguda quando as células blásticas mieloides são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não-eritroides quando o componente eritroide é > 50% ou em qualquer porcentagem de blastos na presença de anomalias citogenéticas recorrentes [t (8; 21), t (15; 17), inv (16) ou t (16; 16)]. Pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios usando sangue periférico.

Blastócitos no sangue periférico

COM A PERMISSÃO DO EDITOR. DE CHANG K, FORMAN S. EM ATLAS OF CLINICAL HEMATOLOGY. EDITADO POR JO ARMITAGE. PHILADELPHIA, CURRENT MEDICINE, 2004.

A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Reações leucemoides [leucocitose granulocítica acentuada (isto é, leucócitos > 50.000 células/mcL < 50 × 109/L) produzida pela medula óssea normal] a doenças infecciosas nunca se manifestam com contagem altas de blastos.

Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Em geral, os blastócitos na medula óssea estão entre 25 e 95% em pacientes com LMA.

Os estudos histoquímicos, citogenéticos, de imunofenotipagem e de biologia molecular ajudam a distinguir os blastos de leucemia linfoblástica aguda daqueles da leucemia mieloide aguda ou outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para mieloperoxidase, que é positiva em células de origem mieloide. A cristalização dos grânulos ricos em mieloperoxidase leva à formação de bastonetes de Auer (inclusões azuropílicas lineares no citoplasma dos blastócitos), que são patognômicos para a leucemia mieloide aguda. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos (p. ex., CD13, CD33, CD34, CD117) é essencial na classificação das leucemias agudas.

As anomalias citogenéticas comumente observadas na leucemia mieloide aguda incluem rearranjos de t (15; 17), trissomia 8, t (8; 21), inv (16) ou t (16; 16) e 11q23.3

TABELA

Anomalias citogenéticas comuns na leucemia mieloide aguda

As anomalias citogenéticas menos comuns são

t(9;11)(p22.3;q23.3) MLLT3-KMT2A

t(1;22)(p13.3;q13.1) RBM15-MKL1

t(6;9)(p23;q34.1) DEK-NUP214

inv(3)(q21.3q26.2)

Outros achados laboratoriais podem incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperpotassemia, hipocalcemia e desidrogenase láctica elevada. Esses achados indicam síndrome de lise tumoral. Níveis séricos elevados de transaminases hepáticas e/ou creatinina e pseudo-hipoglicemia também podem estar presentes.

TC de crânio é feita em pacientes com sintomas relacionados ao sistema nervoso central. Em geral, realiza-se ecocardiografia ou ventriculografia radioisotópica (multi-gated acquisition, MUGA) para avaliar a função cardíaca basal antes da administração de antraciclinas, que são cardiotóxicas.

Na leucemia linfoblástica aguda, as neoplasias linfoides precursoras são amplamente categorizadas com base na linhagem em

Leucemia linfoblástica B/linfoma (B- leucemia linfoblástica aguda/LBL)
Leucemia linfoblástica T/linfoma (T- leucemia linfoblástica aguda/LBL)

A doença pode se manifestar como leucemia quando as células neoplásicas (linfoblastos) envolvem sangue e medula óssea (definido como > 20% de blastos de medula óssea) ou como linfoma quando os blastos se infiltram principalmente no tecido extramedular.

A classificação das neoplasias linfoide Organização Mundial da Saúde de 2016 (OMS) considera dados genéticos, características clínicas, morfologia celular e imunofenótipo, todos com implicações importantes para o prognóstico e tratamento da doença.

Sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda

Os sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda podem se manifestar desde apenas alguns dias até semanas antes do diagnóstico.

Os sintomas iniciais mais comuns são decorrentes da hematopoiese alterada, com consequente

Anemia
Trombocitopenia
Granulocitopenia

A anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço.

A trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento gastrintestinal não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.

Granulocitopenia ou neutropenia pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente.

Infiltração de órgãos por células leucêmicas resulta em aumento do fígado, baço e linfonodos. A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas articulações, em especial nas crianças com leucemia linfoblástica aguda. A penetração no SNC e a infiltração meníngea são comuns e podem resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia, sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico.

Diagnóstico da leucemia linfoblástica aguda

Hemograma completo e esfregaço sanguíneo periférico
Exame da medula óssea
Exames histoquímicos, citogenética e imunofenotipagem

Realiza-se o diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda quando os blastócitos de origem linfoide são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não eritroides quando o componente eritroide é > 50%. Se as amostras da medula óssea forem insuficientes ou não estiverem disponíveis, pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios usando uma amostra de sangue periférico.

Blastócitos no sangue periférico

COM A PERMISSÃO DO EDITOR. DE CHANG K, FORMAN S. EM ATLAS OF CLINICAL HEMATOLOGY. EDITADO POR JO ARMITAGE. PHILADELPHIA, CURRENT MEDICINE, 2004.

Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados; pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos. A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Ao contrário da leucemia mieloide aguda, nunca há bastonetes de Auer (inclusões azofílicas lineares no citoplasma dos blastócitos) na leucemia linfoblástica aguda.

Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Em geral, os blastócitos na medula óssea estão tipicamente entre 25 e 95% nos pacientes com LLA.

Exames histoquímicos, citogenéticos, imunofenotipagem ajudam a distinguir os blastos da leucemia linfoblástica aguda daqueles da leucemia mieloide aguda ou de outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para transferase desoxinucleotidil terminal (TdT), que é positiva em células de origem linfoide. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos, como CD3 (para células linfoides originários de linfócitos T) e CD19, CD20 e CD22 (para células linfoides originárias de linfócitos B) é essencial na classificação das leucemias agudas. Anormalidades citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda incluem t (9;22) em adultos e t(12;21) e alta hiperdiploidia em crianças (ver tabela Anomalias citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda).

TABELA

Anomalias citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda

As anomalias citogênicas menos comum incluem:

t (v;11q23)/MLL ou KMT2A rearranjados, incluindo t (4;11)/KMT2A-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
t(5;14)/IL3-IGH
t(8;14), t(8;22), t(2;8)/C-MYC reorganizado

Leucemia linfoblástica aguda semelhante a BCR-ABL se sobrepõe geneticamente à leucemia linfoblástica aguda em que há cromossomo Filadélfia [translocação equilibrada recíproca entre os cromossomos 9 e 22, t (9;22)] (leucemia linfoblástica aguda Ph+).

Outros achados laboratoriais podem incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipercalcemia, hipocalcemia e desidrogenase láctica (LDH) elevada, que indicam síndrome de lise tumoral. Níveis séricos elevados de transaminases hepáticas ou creatinina e hipoglicemia também podem estar presentes. Pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph+ e pacientes com t (v; 11q23) envolvendo rearranjos de MLL geralmente apresentam hiperleucocitose.

TC de crânio é feita em pacientes com sintomas relacionados ao sistema nervoso central. Deve-se realizar TC do tórax e abdome para detectar massas mediastinais e linfadenopatia, que também pode detectar hepatoesplenomegalia. Em geral, realizam-se ecocardiografia ou angiografia de múltipla entrada (multi-gated acquisition, MUGA) para avaliar a função cardíaca basal (antes da administração de antraciclinas, que são cardiotóxicas).