Queen Med - Leucemia linfocitica cronica diagnostica

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA - DIAGNÓSTICO

Considerações iniciais

A leucemia linfocítica crônica é o tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental. A idade média de um paciente com leucemia linfocítica crônica (LLC) é 70 anos. A LLC é extremamente rara em crianças. Nos Estados Unidos, o risco médio ao longo da vida de leucemia linfocítica crônica (LLC) em ambos os sexos é cerca de 0,57% (1 em 175). Embora a causa da leucemia linfocítica crônica (LLC) seja desconhecida, alguns casos parecem ter um componente hereditário. A leucemia linfocítica crônica (LLC) é rara no Japão e na China, e a incidência não parece aumentar entre os japoneses vivendo nos Estados Unidos, sugerindo a importância dos fatores genéticos.

Na leucemia linfocítica crônica, as células B CD5+ sofrem transformação maligna. As células B são continuamente ativadas pela aquisição de mutações que levam à linfocitose de células B monoclonais (LBM). Acúmulo adicional de anomalias genéticas e subsequente transformação oncogênica das células B monoclonais levam à LLC. Os linfócitos inicialmente se acumulam na medula óssea e então se disseminam para os linfonodos e outros tecidos linfoides, com o tempo induzindo à esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas sistêmicos como fadiga, febre, sudorese noturna, saciedade precoce e perda ponderal não intencional.

Com o progresso da doença, a hematopoiese anormal resulta em anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuição da produção de imunoglobulina. A hipogamaglobulinemia pode se desenvolver em até dois terços dos pacientes, aumentando o risco de complicações infecciosas. Os pacientes têm maior suscetibilidade a anemias hemolíticas autoimunes (com um teste de antiglobulina direto positivo) e trombocitopenia autoimune.

A LLC pode evoluir para leucemia prolinfocítica de células B e pode se transformar em Linfoma não Hodgkin de grau mais alto. Cerca de 2 a 10% dos casos de leucemia linfocítica crônica (LLC) se transformam em linfoma difuso de grandes células B (chamado de transformação de Richter).

O diagnóstico da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é feito principalmente por:

HEMOGRAMA
IMUNOFENOTIPAGEM POR CITOMETRIA DE FLUXO

A LLC é uma neoplasia de:

linfócitos B maduros
geralmente de evolução lenta.

QUANDO SUSPEITAR

Muitas vezes descoberta incidentalmente em:

leucograma de rotina.

AVALIAÇÃO CLÍNICA

Os pacientes são geralmente assintomáticos a princípio, com início insidioso de sintomas não específicos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre e/ou suores noturnos), que podem requerer a avaliação. Mais de 50% dos pacientes apresentam linfadenopatia. A linfadenopatia pode ser localizada (com linfonodos cervicais e supraclaviculares sendo os mais comumente envolvidos) ou generalizada. Esplenomegalia e hepatomegalia são menos comuns do que linfadenopatia.

Pesquisar:

linfonodomegalias
hepatoesplenomegalia
sintomas B:
- febre
- sudorese noturna
- perda de peso

ACHADO CLÁSSICO

HEMOGRAMA

Pode mostrar:

leucocitose
linfocitose absoluta

Com progressão:

anemia
plaquetopenia

Linfocitose persistente

Tipicamente:

linfócitos > 5.000/mm³ (≥5 x 10⁹/L) persistente por: pelo menos 3 meses.

ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO

Muito clássico: “Sombras de Gumprecht” (smudge cells)

São linfócitos frágeis rompidos na lâmina. Não são exclusivos, mas são sugestivos.

EXAME FUNDAMENTAL: IMUNOFENOTIPAGEM

É o exame que confirma. Mostra população monoclonal de linfócitos B. O padrão típico da imunofenotipagem na Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) de células B é caracterizado pela coexpressão de antígenos de células B (CD19, CD20 e CD23) e o marcador de células T (CD5), esse último é curioso porque normalmente marcador T, mas aparece na LLC-B.

O perfil de expressão celular mais clássico inclui:

Marcadores positivos: CD19, CD5, CD23 e CD200.
Marcadores fracos (diminuídos): CD20 (fraco), CD22 (fraco) e CD79b (fraco a negativo).
Marcadores negativos: CD10 (linfoma folicular), FMC7 e imunoglobulinas de superfície (Ig) também costumam ser negativos ou muito fracos.

MONOCLONALIDADE

Na Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), a monoclonalidade significa que todas as células doentes (linfócitos B) são clones, ou seja, descendem de uma única célula inicial que sofreu uma mutação genética. Elas possuem exatamente o mesmo marcador genético e defeito molecular. Em um sistema imunológico saudável, há uma grande variedade de linfócitos (policlonalidade) para combater diferentes infecções. Na LLC, essa multiplicação descontrolada de apenas um tipo de célula gera a monoclonalidade, que é a principal característica usada pelos médicos para confirmar o diagnóstico da doença (geralmente por meio do exame de citometria de fluxo

Demonstrada por: cadeia leve kappa OU lambda restrita. A "Restrição de Cadeia Leve" (a prova real da clonagem), vem da seguinte situação como os linfócitos B saudáveis produzem dois tipos de proteínas chamadas cadeias leves: Kappa ou Lambda. Em um corpo saudável, existe uma mistura equilibrada de ambas (policlonalidade). Na LLC, como todas as células vieram de um único clone, o aparelho detecta que quase 100% dos linfócitos expressam apenas uma delas (ou só Kappa ou só Lambda.

BIÓPSIA DE MEDULA É OBRIGATÓRIA?

NÃO para diagnóstico inicial.

Muitas vezes:

hemograma + imunofenotipagem bastam.

Medula é usada em:

casos duvidosos
citopenias
avaliação prognóstica.

EXAMES IMPORTANTES APÓS DIAGNÓSTICO

1. Citogenética / FISH

Muito importante prognosticamente.

Alterações:

del(13q) → melhor prognóstico
del(17p) → pior prognóstico
TP53 → alto risco
del(11q)

Na prática, o pedido costuma ser feito como: “FISH para LLC” ou “Citogenética molecular por FISH para Leucemia Linfocítica Crônica” Mas o ideal é especificar as alterações desejadas. Em sangue periférico: (se houver linfocitose circulante) - FISH para Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), pesquisar:

del(13q14)
trissomia do cromossomo 12
del(11q22)

del(17p13/TP53)

MUITO IMPORTANTE

Hoje, além do FISH, muitos hematologistas pedem: Mutação TP53 (por sequenciamento). Porque pode haver: TP53 mutado sem del17p.

MATERIAL

Frequentemente: sangue periférico EDTA. Não necessariamente precisa medula óssea se: há linfocitose circulante suficiente.

2. Estado mutacional IGHV

Ajuda prognóstico.

3. Beta-2 microglobulina

Pode correlacionar com carga tumoral.