Queen Med - Estado de mal epiléptico

ESTADO DE MAL EPILÉPTICO

Considerações iniciais
A definição de estado de mal epiléptico (EME) permaneceu controversa por muitos anos e, ainda hoje, definições conceitualmente distintas podem ser observadas na literatura. EME foi inicialmente compreendido como uma condição neurológica anormal e suficientemente prolongada ou que recorresse a intervalos curtos capazes de produzir uma condição epiléptica duradoura e invariável
Na prática clínica, EME é definido como uma crise epiléptica com duração igual ou superior a 30 minutos ou crises epilépticas subentrantes sem recuperação completa da consciência. O conceito temporal da definição (30 minutos) é baseado em estudos prognósticos, estando significativamente relacionado ao aumento da mortalidade e morbidade neurológica.
Do ponto de vista semiológico, pode ser classificado em “convulsivo”, no qual há manifestações motoras evidentes e exuberantes e “não convulsivo”, caracterizado pela ausência de manifestações motoras ou manifestações motoras discretas. Contudo, crises epiléticas com duração superior a 5 minutos têm risco elevado para atingirem duração de 30 minutos.
Assim, de modo operacional, o EME pode ser definido como uma crise epiléptica contínua ou crises intermitentes sem recuperação da consciência com duração superior a 5 minutos. Em crianças menores de 5 anos de idade, o tempo considerado para conceituar o EME deve ser de 10 minutos.
Embora não seja consenso entre os autores e haja mais de uma definição na literatura, o EME com duração superior a 2 horas é denominado EME refratário. O EME super-refratário é aquele cuja crise epiléptica tem duração superior a 24 horas após o início dos fármacos anestésicos, incluindo os casos em que há recorrência do EME durante a retirada ou suspensão da anestesia.

MANEJO TERAPEUTICO

O EME corresponde a uma emergência médica na qual a mortalidade e a morbidade neurológica estão intimamente relacionadas à precocidade e eficácia do tratamento. Assim, é fundamental que, além da crise em si, as repercussões e complicações sistêmicas decorrentes do EME sejam precocemente identificadas e controladas.

Estágios do EME
Os protocolos terapêuticos mais recentes dividem o tratamento do EME em três estágios.

No “estágio 1” (estado de mal epiléptico precoce) o tratamento deve ser realizado com benzodiazepínicos.
Se a crise permanece mesmo após a utilização destes fármacos, o paciente entra no “estágio 2” (estado de mal epiléptico estabelecido) e a terapia passa a ser realizada com FAE específicos incluindo fenitoína, fenobarbital e valproato de sódio.
Se as crises persistem ao uso destes medicamentos por mais de 2 horas, tem início o “estágio 3” (estado de mal epiléptico refratário), quando anestesia geral passa a ser formalmente recomendada até que o EEG apresente traçado compatível com surto-supressão ou que haja controle clínico e eletrográfico do EME.

De forma meramente didática, podemos dividir a abordagem terapêutica do EME em sete passos:
Passo 1: determinação clínica da etiologia da crise
- Exame neurológico sucinto, preferencialmente antes do início do tratamento medicamentoso.
- Coleta de informações básicas: histórico prévio de epilepsia, interrupção ou uso irregular de FAE, histórico recente de traumatismo cranioencefálico, suspeita ou quadro clínico sugestivo de distúrbio metabólico, infecção do SNC ou intoxicação medicamentosa.

Passo 2: exames primários de investigação
- Crise convulsiva no setor de emergência : coletar hemograma, glicemia, sódio, potássio, cálcio, magnésio e gasometria arterial.
- Crise convulsiva com duração incerta ou superior a 30 minutos: coletar enzimas hepáticas (TGO e TGP), amilase, ureia e creatinina.
- Sinais ou suspeita de infecção do sistema nervoso central: coletar líquido cefalorraquidiano somente após controle do evento epiléptico e estabilização completa do paciente.
- Suspeita de lesão estrutural aguda ou subaguda do sistema nervoso central: realizar exame de neuroimagem, preferencialmente tomografia de crânio, emergencial.
- Em casos específicos e/ou suspeita de quadro de intoxicação: exame toxicológico e nível sérico de FAE.

Passo 3: medidas gerais de tratamento

- Utilizar sempre leito ou maca com proteção lateral a fim de evitar quedas e acidentes.
- Se necessário, introduzir cânula orofaríngea entre os dentes para prevenir laceração da língua e aspirar a boca frequentemente para reduzir o risco de pneumonia aspirativa.
- Monitorização frequente dos principais sinais vitais: frequência cardíaca, frequência respiratória, pressão arterial e temperatura.
- Manter vias aéreas desobstruídas e, se necessário, administrar oxigênio sob máscara com fluxo de 2 a 3 litros/minuto.
- Obter acesso venoso, evitando acesso central caso as manifestações motoras do EME sejam exacerbadas, devido ao risco elevado de pneumotórax iatrogênico.

Passo 4: medidas farmacológicas
Fármacos de primeira linha
Sem acesso venoso:

Diazepam retal (0,5 mg/kg - dose máxima de 10 mg);
Midazolam oral (0,5 mg/kg - dose máxima de 10 mg);
Midazolam nasal (0,2 mg/kg - dose máxima de 10 mg);
Midazolam intramuscular (0,2 mg/kg - dose máxima de 10 mg). Dose adicional pode ser administrada após 5 minutos.

Com acesso venoso:

Diazepam (0,3 mg/kg endovenoso - dose máxima de 10 mg);
Midazolam 0,2 mg/kg - dose máxima de 15 mg).

Para ambos, uma dose adicional pode ser administrada após 5 minutos.

Fármacos de segunda linha

Fenitoína (15 a 20 mg/kg, endovenoso - velocidade máxima de infusão de 1 mg/kg/minuto, até 50 mg/minuto). Dose adicional de 10 mg/kg pode ser administrada após 15 minutos.
Fenobarbital (15 a 20 mg/kg, endovenoso - velocidade máxima de infusão de 2 mg/kg/minuto, até 100 mg/minuto. Dose adicional de 20 mg/kg pode ser administrada após 15 minutos.
Valproato de sódio (20 a 40 mg/kg, endovenoso, infundido em 10 minutos.

Se permanecer na crise após 5 min iniciar tratamento de segunda linha com anticonvulsivantes

a) Fenitoína 15 a 20 mg/kg EV diluído em SF 0,9% (fármaco de escolha)

A velocidade máxima de infusão é de 50mg/min e em idosos e cardiopatas deve-se realizar em 20 mg/min.

Preparo : As soluções de cloreto de sódio 0,9% devem ser a escolha no caso da necessidade de diluição do medicamento, pois as diluições com soluções glicosadas normalmente precipitam o produto e não estão indicadas.

Exemplo : Fenitoína solução injetável 50mg/ml - 5 ampolas de 5 ml (para 70kg)

Diluída em 200ml de solução fisiológica 0,9% - infusão endovenosa de preferencia em bomba de infusão contínua (BIC), em 30 min.

b0 Fenobarbital 15-20 mg/kg EV

Sugere-se infusão de 50 a 100 mg/min

Exemplo : Fenobarbital 100 mg/mL Injetável com ampolas de 2 mL - 5 ampolas (para 70kg, com 15mg/kg)

Diluída em SF 0,9% - 240 ml

Infundir em 10 minutos

c) Ácido valpróico 40 mg/kg EV diluído em 100 ml de SF 0,9%; máxima 3000 mg

(sugere-se infusão de 100 mg/min ou 6 mg/kg/min). Retirado do mercado brasileiro em 2017

Fármaco de terceira linha
A partir deste momento o atendimento deve ser realizado preferencialmente em unidades de terapia intensiva e sob monitoração eletrográfica contínua.
- Midazolam continuo: infusão rápida de 0,1 a 0,3 mg/kg, via endovenosa, seguido de manutenção de 0,05 a 0,4 mg/kg/hora. Sua principal vantagem é o início de ação rápido e a elevada potência antiepiléptica. Contudo, os benzodiazepínicos apresentam tolerância precoce e elevado risco de recorrência de crise após sua suspensão.
- Tiopental: infusão de 100 a 250 mg em 20 segundos, via endovenosa, seguido de infusões rápidas adicionais de 50 mg a cada 2 a 3 minutos até controle clínico e eletrográfico da crise.
- Pentobarbital: infusão rápida de 5 a 7 mg/kg, via endovenosa, com velocidade máxima de infusão de 50 mg/minuto, seguido de infusões rápidas adicionais de 1 a 5 mg/kg a cada 2 a 3 minutos até controle clínico e eletrográfico da crise. Dose de manutenção de 0,5 a 5 mg/kg/hora.
As principais vantagens no uso do tiopental ou do pentobarbital são a elevada potência antiepiléptica, relativa segurança e longo tempo de experiência. Por outro lado, estes fármacos apresentam farmacocinética de ordem zero, o que torna comum quadros de intoxicação, e sua rápida redistribuição pode provocar acúmulo corporal e meia-vida prolongada.
- Propofol: infusão rápida de 2 mg/kg, via endovenosa, seguido de manutenção de 5 a 10 mg/kg/hora. Suas principais vantagens são a elevada potência antiepiléptica, baixa interação farmacológica com outros medicamentos e o rápido início e término de ação, o que permite maior controle sobre possíveis efeitos colaterais. Embora possa provocar diminuição da pressão arterial e frequência cardíaca, estes efeitos são menos frequentes e têm menor intensidade quando comparado com a infusão continua de midazolam, tiopental e pentobarbital..
- Quetamina: infusão rápida de 1,5 mg/kg, via endovenosa, seguido de manutenção de 0,01 a 0,05 mg/kg/hora. Embora seja uma alternativa frequentemente utilizada no EM. Na faixa pediátrica há poucos estudos consistentes sobre sua eficácia e segurança. Contudo de forma geral, tem grande efeito neuroprotetor, uma vez que é um potente antagonista do glutamato.
- Lidocaína: infusão rápida de 1 a 2 mg/kg, via endovenosa, seguida de manutenção de 6 mg/kg/hora

Doses de manutenção e cuidados após o EME.
As doses de manutenção destes fármacos anestésicos devem ser tituladas, a fim de manter o controle clínico e eletrográfico da crise ou até que seja atingido padrão de surto-supressão no EEG. Não há evidências seguras na literatura a respeito de qual fármaco anestésico é o mais eficaz no controle do EME, nem por quanto tempo devam ser mantidas estas medicações e nem de como deva ser realizado o esquema de redução e suspensão após o controle clínico e eletrográfico do EME.
Após a utilização destes fármacos anestésicos, caso haja falha no controle da crise, não há dados seguros sobre a eficácia de outros tratamentos, podendo ser utilizados topiramato em altas doses (até 30 mg/kg/dia, via enteral), hipotermia terapêutica, levetiracetam, lacosamida, esteroides, imunoterapia e dieta cetogênica.
Corticoterapia.

Embora corticoides e ACTH sejam utilizados há muitos anos no tratamento do EME, pouco se sabe a respeito de seus mecanismos de ação e eficácia. No EME super-refratário já foi demonstrada a presença de anticorpos contra elementos neuronais, como por exemplo canais de potássio voltagem-dependentes, o que poderia explicar a eficácia da imunoterapia em alguns casos.
Dieta cetogênica

Vem sendo utilizada para tratamento de epilepsias clinicamente refratárias desde a década de 1920. Contudo, sua indicação no EME super-refratário é controversa, não havendo protocolos bem definidos. A primeira série de pacientes com EME tratados com sucesso com dieta cetogênica foi publicada em 2003 e, desde então, poucos estudos bem conduzidos foram realizados sobre o tema

A dieta cetogênica para epilepsia é baseada em uma alimentação rica em gorduras, com quantidade moderada de proteínas e com baixo teor de carboidratos. Essa composição alimentar faz com que o organismo entre em estado de cetose, o que faz o cérebro utilizar corpos cetônicos como principal combustível para suas células, controlando as crises epilépticas.

Há dois tipos de dieta que podem ser utilizados:

Dieta Cetogênica Clássica: 90% das calorias vêm de gorduras como manteiga, óleos, creme de leite e azeite, e os outros 10% vêm de proteínas como carnes e ovos, e de carboidratos como frutas e legumes.
Dieta Atkins modificada: 60% das calorias vêm de gorduras, 30% de alimentos ricos em proteínas e 10% de carboidratos.

Hipotermia terapêutica

Reduziu tanto o tempo total de crise como a apoptose neuronal, sugerindo que seu uso possa estar relacionado à neuroproteção e melhora do prognóstico neurológico.

ESTADO DE MAL EPILÉPTICO NÃO CONVULSIVO (EMENC)

O tratamento segue a recomendação de primeira e segunda linha do EMEC

Evitar o uso de drogas anestésicas e sedativas se o paciente tem consciência preservada ou relativamente preservada

Se houver persistência após primeira e segunda linha, associar outro fármaco de segunda linha, podendo-se usar drogas por via sonda nasoenteral ou oral, tais como Topiramato, levetiracetam, ácido valproico, vigabatrina, clobazam e carbamazepina

O uso dos fármacos de infusão contínua deve ser exceção

Pacientes mais jovens, com menor risco de complicações, e quando o padrão eletrográfico contribui de forma significativa para alteração da consciência

Manutenção medicamentosa

A manutenção após a interrupção do estado de mal epiléptico (EME) depende da etiologia, do histórico prévio de epilepsia e do anticonvulsivante utilizado para controlar as crises. O objetivo é prevenir recorrência precoce e definir a necessidade de tratamento em longo prazo.

1. Manter o anticonvulsivante utilizado na fase aguda

Se o EME foi controlado com fenitoína (após benzodiazepínico, quando indicado):

Fenitoína

100 mg IV ou VO a cada 8 horas (300 mg/dia)

Ou 4–7 mg/kg/dia, divididos em 2–3 doses.

Após estabilização e possibilidade de alimentação:

Substituir a via IV pela via oral na mesma dose.

2. Monitorização da fenitoína

Dosagem sérica (preferencialmente após 3–5 dias):

Nível terapêutico total: 10–20 mcg/mL.

Nível livre: 1–2 mcg/mL (preferível em hipoalbuminemia ou insuficiência renal).

Hemograma.
Função hepática.
Albumina sérica.

Lembre-se de que a fenitoína apresenta cinética não linear, portanto os ajustes de dose devem ser pequenos (30–50 mg/dia quando próximos da faixa terapêutica).

3. Outras opções de manutenção

Dependendo da situação clínica, outros anticonvulsivantes podem ser preferidos:

Levetiracetam 500–1.500 mg VO/IV de 12/12 h

Valproato15–60 mg/kg/dia

Lacosamida100–200 mg VO/IV de 12/12 h

Fenitoína100 mg VO/IV de 8/8 h

O levetiracetam é frequentemente preferido em idosos, pacientes com múltiplas comorbidades ou em uso de vários medicamentos, devido ao menor potencial de interações.

4. Investigar e tratar a causa do EME

O tratamento não deve se limitar ao anticonvulsivante. É fundamental identificar a etiologia:

AVC.
Tumor cerebral.
Infecção do SNC.
Distúrbios metabólicos (hipoglicemia, hiponatremia, hipocalcemia).
Abstinência alcoólica.
Intoxicações.
Suspensão de anticonvulsivantes.
Traumatismo cranioencefálico.

Solicitar, conforme indicação:

TC ou RM de crânio.
EEG.
Exames laboratoriais.
Punção lombar, quando indicada.

5. Tempo de manutenção

Depende da causa:

Crise provocada (aguda sintomática)

Exemplos:

Hipoglicemia.
Hiponatremia.
Intoxicação.
Abstinência alcoólica.

Após correção da causa e ausência de lesão cerebral permanente, muitas vezes o anticonvulsivante pode ser retirado após curto período ou nem ser mantido a longo prazo, conforme avaliação neurológica.

Lesão cerebral permanente

Epilepsia ou lesão estrutural
Exemplos:
AVC.
Tumor.
Esclerose mesial temporal.

Geralmente é necessário tratamento crônico, frequentemente por anos ou indefinidamente, dependendo do risco de recorrência.

6. Alta hospitalar

Antes da alta, recomenda-se:

Paciente sem crises por pelo menos 24–48 horas.
Anticonvulsivante ajustado e tolerado.
Orientação quanto à adesão ao tratamento.
Encaminhamento para seguimento com neurologia.

Orientações sobre restrições temporárias, como dirigir, de acordo com a legislação vigente.

Exemplo prático

Paciente de 70 kg com estado de mal controlado após:

Diazepam 10 mg IV.

Fenitoína 20 mg/kg IV (1.400 mg).

Manutenção:

Fenitoína 100 mg IV a cada 8 horas (iniciar 12 horas após a dose de ataque).

Quando possível, converter para 100 mg VO a cada 8 horas.

Dosar fenitoína sérica após 3–5 dias.

Investigar a causa do estado de mal e ajustar o tratamento conforme os achados.