Queen Med - Câncer de pulmão não pequena célula avançada

CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENA CÉLULA AVANÇADA - TRATAMENTO

INTRODUÇÃO

O câncer de pulmão é o terceiro tipo mais comum de neoplasia maligna em homens e mulheres no Brasil, sendo, em homens, o primeiro em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em mortalidade. Já entre as mulheres, só perde para o câncer de mama. Cerca de 13% de todos os casos novos de câncer são de pulmão.

Os tipos de câncer de pulmão são divididos de acordo com o tipo de células presentes no tumor (aspecto histopatológico), e cada tipo de câncer se desenvolve e tem tratamento diferente. Os dois principais são o câncer de células não pequenas, que é o mais comum (80-85% dos casos), e o câncer de células pequenas (10-15% dos casos).  O câncer de pulmão de não pequenas células, dependendo da célula da qual se originou, está dividido em três subtipos: adenocarcinoma, carcinoma espinocelular e o carcinoma de grandes células (indiferenciado).

Cerca de 30% dos tumores apresentarão alterações específicas em seu material genético chamadas de mutações patogênicas. As mais comuns são mutações ativadoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (gene EGFR), que ocorrem em cerca de 15% dos pacientes.

TRATAMENTO GERAL

A seleção do tratamento deverá ser adequada ao estadiamento clínico da doença (classificação TNM), capacidade funcional (escala ECOG/Zubrod), condições clínicas e preferência do doente. Doença localizada é aquela confinada ao hemitórax de origem, mediastino e linfonodos supraclaviculares ispilaterais, passíveis de tratamento por um mesmo campo de irradiação. A presença de derrame pleural ipsilateral enseja prognóstico intermediário entre casos de doença localizada e doença extensa. Doença extensa é aquela disseminada, além da fossa supraclavicular ipsilateral, incluindo-se os casos de metástases à distância

A cirurgia é a modalidade terapêutica com maior potencial curativo para os casos de carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP), nos doentes com doença localizada ao diagnóstico.

Já pacientes em estádio IIIA (localmente avançado podendo acometer mediastino e linfonodos supraclaviculares e ipsilaterais) podem ser submetidos a radioterapia e quimioterapia, seguidos de cirurgia.

Pacientes em estádio IIIB (localmente avançado e com acometimento de linfonodos contralaterais) sem derrame pleural devem receber tratamento com quimioterapia e radioterapia. A presença de derrame pleural ipsilateral reserva um prognóstico intermediário entre casos de doença localizada e doença extensa, sendo tratado com quimioterapia paliativa.

Estágio IV ou doença avançada é aquela disseminada além da fossa supraclavicular ipsilateral, incluindo-se os casos de metástases à distância. Uma vez detectadas metástases, a doença é incurável e o tratamento com quimioterapia está associado a sobrevida de cerca de 9 meses, em muitos estudos.

A quimioterapia padrão para o tratamento da doença é a associação de cisplatina (ou carboplatina) com um segundo agente antineoplásico. Porém a resposta a determinado quimioterápico depende principalmente do perfil molecular do tumor e do tipo histológico.

- Pacientes com carcinoma pulmonar do tipo escamoso mostraram melhor resposta a combinação de cisplatina com docetaxel ou gencitabina. Já os adenocarcinomas, responderam melhor a combinação de cisplatina com pemetrexede.

Medicamentos que têm como alvo células com alterações no gene ALK

Cerca de 5% dos cânceres de pulmão de não pequenas células têm uma mutação no gene ALK. Essa alteração é mais frequentemente observada em não fumantes com adenocarcinoma. A alteração do gene ALK produz uma proteína anormal que faz com que as células cresçam e se disseminem. Os medicamentos que têm como alvo a proteína ALK anormal incluem:

Crizotinib.
Ceritinib.
Alectinib.
Brigatinib.
Lorlatinib.

Esses medicamentos podem reduzir o tamanho dos tumores em pacientes com câncer de pulmão avançado com alteração no gene ALK. Embora eles possam ajudar quando a quimioterapia para de responder, eles são frequentemente administrados em vez da quimioterapia em pacientes com alteração no gene ALK.

Medicamentos que têm como alvo as células com alterações no gene ROS1

De 1% a 2% dos cânceres de pulmão de não pequenas células têm um rearranjo em um gene denominado ROS1. Essa alteração é mais frequentemente observada em pacientes com adenocarcinoma e cujos tumores também são negativos para as mutações ALK, KRAS e EGFR. O rearranjo do gene ROS1 é similar ao rearranjo do gene ALK, e alguns medicamentos podem responder em células com alterações nos genes ALK ou ROS1. Os medicamentos que têm como alvo a proteína ROS1 anormal incluem:

Crizotinibe.
Ceritinibe.
Lorlatinibe.
Entrectinibe.

Esses medicamentos reduzem o tamanho dos tumores em pacientes com cânceres de pulmão avançados que têm uma alteração no gene ROS1. O crizotinibe ou o ceritinibe podem ser usados como primeiro tratamento, em vez da quimioterapia, e o lorlatinibe pode ser usado quando o crizotinibe ou o ceritinibe deixam de responder. O entrectinibe pode ser usado em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células metastático com alteração no gene ROS1.

Segundo o PCDT do Ministério da Saúde para o tratamento do câncer de pulmão não pequenas células avançadas, publicado em 2014: O esquema terapêutico padrão para a quimioterapia prévia ou adjuvante é associação de cisplatina com o etoposido. A quimioterapia adjuvante confere maior sobrevida para doentes com doença localizada operados. Alguns doentes com doença localmente avançada logram benefício com quimioterapia previa à cirurgia, tratamento associado ou não à radioterapia. Em doentes com doença avançada ou metastática ao diagnóstico, a quimioterapia paliativa resulta em modesto incremento na sobrevida mediana (2-3 meses), com possibilidade de controle temporário dos sintomas, mas sem expectativa de cura.

Muitos esquemas de quimioterapia sistêmica podem ser usados com finalidade paliativa, contendo medicamentos tais como cisplatina, carboplatina, etoposido, mitomicina C, vimblastina, vinorelbina, gemcitabina, docetaxel, paclitaxel, pemetrexede, erlotinibe, gefitinibe, bevacizumabe e cetuximabe, em monoterapia ou em associações, por até três linhas de tratamento.

Teste genético

Para doença avançada, em serviços onde é possível realizar o teste genético, antes de se iniciar o tratamento, o tumor é testado para as mutações patogênicas, como os genes EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF. Se um desses genes está mutado nas células cancerígenas, o primeiro tratamento pode ser direcionado para a mutação específica (terapia alvo). Exemplos de medicamentos imunoterápicos que podem ser usados como primeiro tratamento em doenças avançadas de acordo com as mutações:

- Alteração do gene ALK: crizotinibe, ceritinibe ou o alectinibe,

- Alterações no gene EGFR: os medicamentos anti-EGFR (inibidores de tirosino quinase – TKI) como erlotinibe, gefitinibe, afatinibe, dacomitinibe ou osimertinibe,

- Alterações no gene ROS1: pode ser utilizado um inibidor de ALK, como o crizotinibe,

- Alteração no gene BRAF: pode ser usada uma combinação das terapias alvo dabrafenibe e trametinibe.

- Alterações na proteína PD-L1: As células tumorais também podem ser testadas para a proteína PD-L1. Os tumores com níveis mais elevados de PD-L1 são mais propensos a responder a determinados medicamentos imunoterápicos, portanto o tratamento com pembrolizumabe ou atezolizumabe podem ser opções como primeiro tratamento associados a quimioterapia.

Quando a doença progride durante o tratamento quimioterápico ou durante a fase de manutenção, os pacientes podem se beneficiar com uma terapia sistêmica adicional direcionada a pacientes com metástases localizadas. Normalmente, opta-se por uma quimioterapia com agente único, normalmente sem incorporação de imunoterapia no tratamento de linha subsequente para pacientes que receberam imunoterapia como primeira linha. A seleção do quimioterápico subsequente dependerá da histologia e do tratamento prévio.

A presença da mutação do gene que codifica o receptor para o fator de crescimento epitelial (EFGR) é um fator preditivo de resposta aos inibidores do sítio da tirosina-quinase associada ao EGFR, tais como o erlotinibe e o gefitinibe. Nesta condição, monoterapia com um destes medicamentos é uma opção terapêutica aceitável para quimioterapia paliativa inicial ou após falha a outro esquema terapêutico.

Segundo as diretrizes brasileiras da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), publicadas em 2021, para câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) não escamoso, metastático e com perfil genético determinado, a terapia de primeira linha em bom status funcional e (ECOG 0-1) e <70 anos:

Com mutação dirigida - EGFR

1ª linha : Preferencial: Osimertinibe 80mg VO 1x/dia continuamente - (NE I/FR A)

Opções (NE I/FR A): Gefitinibe 250mg VO 1x/dia continuamente

Erlotinibe 150mg VO 1x/dia continuamente

Afatinibe 40mg VO 1x/dia continuamente

2ª linha Osimertinibe 80mg VO 1x/dia continuamente (se mutação T790M positiva e uso de TKI-EGFR 1ª ou 2ª geração na 1ª linha) (NE I/FR A)

Quimioterapia (doublet de platina) (NE I/FR A)

Carboplatina + Paclitaxel + Bevacizumabe + Atezolizumabe (conforme esquema descrito na 1ª linha) (NE I/FR A)

3ª linha: As linhas subsequentes a partir da terceira linha seguem as mesmas diretrizes dos tumores sem mutação conhecida. A pesquisa de mutações de resistência após inibidor de 3ª geração deve ser encorajada num ambiente de pesquisa clínica.

A seleção dos pacientes para o uso de inibidores de tirosino quinase (TKI) deve ser feita tendo como base os critérios genotípicos e realizado rotineiramente para todos os que apresentam componente de adenocarcinoma na biópsia, de acordo com recomendações do Colégio Americano de Patologia. As principais mutações, ditas de sensibilidade, são a deleção do éxon 19 e a inversão L858R do éxon 21 no gene codificador do EGFR, que juntas representam cerca de 95% das mutações primárias do mesmo. A prevalência da mutação varia de, aproximadamente, 15% na população ocidental até 60% em algumas séries que avaliaram a população asiática, exclusivamente.

FONTES

http://www.oncoguia.org.br/conteudo/terapia-alvo-para-cancer-de-pulmao-de-nao-pequenas-celulas/1772/1220/

Diretrizes de tratamento de câncer de pulmão não-pequenas células da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica, 2020.

Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Pulmão, Ministério da Saúde 2014.

Franek J, Cappelleri JC, Larkin-Kaiser KA, Wilner KD, Sandin R. Systematic review and network meta-analysis of first-line therapy for advanced EGFR-positive non-small-cell lung cancer. Future Oncol. 2019 Aug;15(24):2857-2871.

Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, Garassino MC, Kim HR, Ramalingam SS, Shepherd FA, He Y, Akamatsu H, Theelen WS, Lee CK, Sebastian M, Templeton A, Mann H, Marotti M, Ghiorghiu S, Papadimitrakopoulou VA; AURA3 Investigators. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

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