Avaliação diagnóstica de Amiloidose

Considerações iniciais

A combinação de imunofixação sérica/urinária + cadeias leves livres sem evidência de clone torna amiloidose AL (cadeia leve) muito improvável. A recomendação atual é justamente usar imunofixação sérica e urinária + cadeias leves livres para excluir AL; quando todos são negativos, AL pode ser essencialmente afastada no contexto habitual.

Mas há uma particularidade importante na paciente dialítica: alterações das cadeias leves e da relação κ/λ podem ocorrer pela insuficiência renal. Por isso, nesse caso, a interpretação deve ser feita considerando a função renal, e a imunofixação ganha ainda mais importância.

 

2. O vermelho Congo positivo é muito importante

Se a biópsia de gordura mostrou:

depósito amorfo + vermelho Congo positivo + birrefringência verde-maçã sob luz polarizada

isso confirma depósito de amiloide no tecido adiposo.

 

Fonte - https://anatpat.unicamp.br/nptangioamiloide2b.html

 

3.Mas agora vem a pergunta fundamental →  QUAL tipo de amiloide?

Nesse caso se possíve fazer a  tipagem do depósito por espectrometria de massa (LC-MS/MS). Isso é particularmente importante porque existem vários tipos de amiloidose e o tratamento é completamente diferente.

Neste caso, eu pensaria principalmente em 3 possibilidades 

ATTR (amiloidose por transtirretina) - Amiloidose de cadeia Leve - Amiloidose relacionada à diálise — β2-microglobulina

Um ponto importante: ATTR não é a mesma coisa que AL. Na AL, o depósito amiloide é formado por cadeias leves de imunoglobulinas produzidas por um clone de plasmócitos; na ATTR, a proteína precursora é a transtirretina.A ATTR (amiloidose por transtirretina) é classificada principalmente em dois grandes tipos, conforme a origem da transtirretina (TTR):

a) ATTRwt — wild-type - A proteína TTR é normal (não mutada), mas sofre agregação com o envelhecimento. Tem predomínio cardíaco; insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, arritmias; também síndrome do túnel do carpo, estenose lombar e ruptura do bíceps

b) ATTRv — variant- Existe uma mutação genética no gene TTR que pode causar neuropatia periférica, disautonomia e/ou comprometimento cardíaco, dependendo da mutação. ATTRv: várias mutações diferentes

A ATTR hereditária não é uma única doença. Existem centenas de variantes do gene TTR. Algumas das mais conhecidas são:

• Val30Met (V30M) – classicamente associada à polineuropatia familiar, especialmente em Portugal, Japão e Brasil.
• Val122Ile (V122I) – importante causa de cardiomiopatia, particularmente em indivíduos de ascendência africana.
• Thr60Ala (T60A) – frequentemente apresenta comprometimento cardíaco.
• Leu111Met (L111M) – predominantemente cardíaca em algumas famílias.
• Ile68Leu (I68L) – associada principalmente à cardiomiopatia.

E existe ATTR cardíaca e neurológica?

Sim. Essa é uma outra maneira de classificar clinicamente:

ATTRwt → geralmente cardíaca

ATTRv
→ fenótipo predominantemente neuropático
→ fenótipo predominantemente cardíaco
→ fenótipo misto (cardíaco + neurológico)

 

A. ATTRwt — transtirretina tipo selvagem

A ATTRwt é uma causa importante de HFpEF em idosos. É uma hipótese muito relevante aos 70 anos, principalmente se o ecocardiograma mostrar:

• hipertrofia ventricular esquerda;
• aumento importante da espessura septal;
• aumento biatrial;
• disfunção diastólica;
• strain longitudinal reduzido com apical sparing;
• valvas espessadas;
• derrame pericárdico;
• baixo débito apesar de FE preservada.

B. Amiloidose relacionada à diálise — β2-microglobulina

Essa hipótese não pode ser esquecida porque ela é dialítica. A β2-microglobulina pode formar depósitos amiloides em pacientes submetidos a hemodiálise prolongada. Classicamente, manifesta-se com:

• síndrome do túnel do carpo;
• artropatia;
• cistos ósseos;
• problemas osteoarticulares.

Entretanto, depósitos cardíacos de β2-microglobulina foram descritos em pacientes submetidos a hemodiálise prolongada, inclusive com insuficiência cardíaca. Por isso, seria muito importante saber:

Há quantos anos ela faz hemodiálise?

Se forem muitos anos, essa hipótese ganha relevância.

Porém, existe uma ressalva: a amiloidose relacionada à diálise geralmente não é a explicação mais comum para uma cardiomiopatia amiloide. A ATTR continua sendo uma hipótese importante nessa idade. 

C. AL

É a hipótese que eu colocaria bem mais abaixo, diante de:

• imunofixação negativa;
• cadeias leves sem alteração;
• ausência de evidência de proteína monoclonal.

Mas eu não descartaria simplesmente o diagnóstico de amiloidose; o que esses exames fazem é tornar AL muito improvável, enquanto outras formas, principalmente ATTR, continuam possíveis.

 

4. O próximo exame que eu consideraria fundamental

Se o ecocardiograma/CMR for sugestivo de amiloidose cardíaca:

Cintilografia óssea com 99mTc

Pode ser realizada com:

• 99mTc-DPD
• 99mTc-HMDP
• ou 99mTc-PYP, dependendo da disponibilidade.

O ponto crucial é fazer a avaliação com SPECT, e não simplesmente olhar uma imagem planar. 

Se: cintilografia grau 2–3 + imunofixação sérica/urinária negativa + cadeias leves sem evidência de monoclonalidade → isso permite o diagnóstico não invasivo de ATTR cardíaca, com alta especificidade, sem necessidade obrigatória de biópsia cardíaca.

 

5. Mas no caso dela existe um detalhe que eu acho ainda mais interessante

Biópsia de gordura abdominal positiva para Congo

                            ↓

TIPAGEM DO AMILOIDE

Preferencialmente:

espectrometria de massa (LC-MS/MS)

                             ↓

Se mostrar:

ATTR → investigar acometimento cardíaco + fazer genotipagem do TTR

AL → hematologia imediatamente

β2-microglobulina → considerar amiloidose relacionada à diálise

outro precursor → direcionar investigação conforme a proteína identificada.

A espectrometria de massa é particularmente útil porque a presença de amiloide no tecido, isoladamente, não determina o tipo.

 

6. E como confirmar que o coração está acometido?

Ecocardiograma

• espessura das paredes;
• volume atrial;
• função diastólica;
• strain longitudinal;
• padrão de apical sparing;
• pressão pulmonar;
• valvas.

          ↓

        ECG

Procurar:

• baixa voltagem;
• padrão de pseudoinfarto;
• distúrbios de condução.

           ↓

NT-proBNP + troponina

           ↓

Cintilografia 99mTc-DPD/HMDP/PYP + SPECT

           ↓

Se ainda houver dúvida:

Ressonância cardíaca

com avaliação de:

• realce tardio;
• T1 nativo;
• volume extracelular.

A ressonância ajuda bastante a demonstrar infiltração miocárdica, embora não consiga, isoladamente, determinar com segurança o tipo de amiloide.

Fontes

• Kittleson MM, Ruberg FL, Ambardekar AV, et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis. Journal of the American College of Cardiology. 2023.
• Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. European Heart Journal. 2021;42(16):1554-1568.
• Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation. 2016;133(24):2404-2412.
• Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, et al. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation. 2017;135:1357-1377.
• Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin Protein (TTR) Cardiac Amyloidosis. JACC. 2019;73(22):2872-2891.