Queen Med - Retocolite Ulcerativa

INTRODUÇÃO

A retocolite ulcerativa é uma doença idiopática caracterizada por episódios recorrentes de inflamação que acomete predominantemente a camada mucosa do cólon. A doença sempre afeta o reto e também variáveis porções proximais do cólon, em geral de forma ontínua, ou seja, sem áreas de mucosa normais entre as porções afetadas

Dessa maneira, os pacientes podem ser classificados como tendo a doença limitada ao reto (proctite), proctossigmoidite (quando afeta até a porção média do sigmóide), com envolvimento do cólon descendente até o reto (colite esquerda) e envolvimento de porçõesproximais à flexura esplênica (pancolite)

.Muitos pacientes permanecem em remissão por longos períodos, mas a probabilidade de ausência de recidiva por 2 anos é de apenas 20%. As recidivas geralmente ocorrem na mesma região do cólon das outras agudizações

A doença pode iniciar em qualquer idade, sendo homens e mulheres igualmente afetados. O pico de incidência parece ocorrer dos 20 aos 40 anos e muitos estudos mostram um segundo pico de incidência nos idosos1

A América Latina como um todo é considerada uma região de baixa prevalência da doença quando comparada com países como os EUA, Reino Unido e Austrália.

As manifestações clínicas mais comuns são diarréia, sangramento retal, eliminação de muco nas fezes e dor abdominal. Deve-se sempre excluir causas infecciosas. O diagnóstico é estabelecido pela avaliação da história clínica, exame das fezes, exame endoscópico e achados histopatológicos. Como o tratamento é realizado de acordo com a extensão da doença, a retossigmoidoscopia flexível é útil para definir as porções acometidas, devendo ser realizada de preferência sem preparo do intestino e evitando-se a insuflação excessiva de ar se inflamação acentuada estiver presente. A colonoscopia não é normalmente necessária na fase aguda e deve ser evitada, se possível, pois pode desencadear um quadro de megacólon tóxico.

A gravidade da doença é melhor avaliada pela intensidade dos sintomas e pode ser classificada pelos critérios estabelecidos por Truelove e Witts, úteis na definição terapêutica.

As agudizações são classificadas em três categorias:

a) leve: menos de 3 evacuações por dia, com ou sem sangue, sem comprometimento sistêmico e com velocidade de sedimentação globular normal;

b) moderada: mais de 4 evacuações por dia com mínimo comprometimento sistêmico;

c) grave: mais de 6 evacuações por dia com sangue e com evidência de comprometimentos sistêmicos, tais como febre, taquicardia, anemia e velocidade de sedimentação globular acima de 30. Casos com suspeita de megacólon tóxico também devem ser considerados graves

TRATAMENTO

O tratamento compreende aminossalicilatos orais e por via retal, corticóides e imunossupressores, e é feito de maneira a tratar a fase aguda e, após, manter a remissão, sendo o maior objetivo reduzir a sintomatologia

O tratamento das agudizações leves a moderadas é feito basicamente com aminossalicilatos, orais e tópicos, e com corticóides. A sulfasalazina mostrou-se eficaz no tratamento da retocolite ulcerativa leve a moderada, Amesalazina na retocolite ulcerativa ativa mostraram igual eficácia da sulfasalazina e da mesalazina A terapia tópica, com supositórios de mesalazina na proctite e enema de mesalazina para a proctossigmoidite,

Enemas de corticóide também são superiores ao placebo na doença leve a moderada, embora sejam menos eficazes que a terapia tópica com mesalazina. Os pacientes refratários aos aminossalicilatos ou aqueles com doença moderada podem alternativamente usar prednisona na dose de 40 mg/dia, por via oral. Sugere-se o tratamento empírico de estrongilóides antes do início do tratamento com prednisona. Os pacientes que não respondem completamente ou que não conseguem reduzir a dose da prednisona sem recorrência podem beneficiar-se do uso de azatioprina.

Pacientes com doença ativa grave ou refratários à terapia oral devem ser tratados em ambiente hospitalar por equipe clínico-cirúrgica treinada e devem utilizar corticóide intravenoso. Os que tiverem piora e não melhorarem em poucos dias devem ser considerados para colectomia de urgência ou uso de ciclosporina intravenosa em centro com experiência no seu emprego. Nos pacientes com colite aguda grave em uso de azatioprina ou com insuficiência renal, pode-se utilizar indução com infliximabe

Pacientes com um episódio único de proctite não necessitam de terapia de manutenção. Nos demais casos, após a melhora da fase aguda, deve ser iniciada a terapia para prevenção de recorrências.

A mesalazina por via oral é superior ao placebo, mas inferior à sulfasalazina por via oral. Os pacientes com proctite ou proctossigmoidite podem alternativamente ser mantidos em remissão com supositórios de mesalazina

Apesar de ser uma doença mais prevalente nos não fumantes, não se deve encorajar os pacientes a iniciarem a fumar. Também não existem evidências conclusivas de que o uso de adesivos de nicotina possa ser útil no manejo desta doença.

Tratamento de indução

Proctite (retite)

Pacientes com proctite leve a moderada devem ser tratados com um supositório de mesalazina 1 g por dia durante a fase aguda. O tratamento tópico nesses pacientes deve ser priorizado, pois garante maiores concentrações locais do medicamento e menos efeitos adversos.

Mesalazina tópica é superior ao placebo tanto para induzir remissão clínica quanto endoscópica

Nos pacientes com doença moderada, pode ser necessária associada de terapia via oral comsulfassalazina ou mesalazina, conforme utilizado para colite esquerda.

Os pacientes intolerantes, que não tiverem condições de aderir à terapia por via retal ou refratários ao tratamento com aminossalicilatos podem alternativamente ser tratados como preconizado para a pancolite. Obtida a remissão dos sintomas, os pacientes deverão ser manejados de acordo com o item Manutenção da remissão clínica.

Colite esquerda leve a moderada

Pacientes com colite esquerda devem ser tratados com enemas de mesalazina de 1 ou 3 g/dia associados à mesalazina por via oral (VO) entre 2,4 a 4,8 g ao dia ou sulfassalazina entre 2 a 4g ao dia. O tratamento tópico associado ao via oral é superior a qualquer um deles isolados nesse grupo de pacientes. Casos moderados podem se beneficiar de doses maiores do medicamento pela via oral (mesalazina 4,8 g ou sulfassalazina 4 g)67

Enemas de corticoide também são superiores ao placebo na doença leve a moderada, embora sejam menos eficazes que a terapia tópica com mesalazina68

Nos casos moderados, conforme classificação de Truelove e Witts, deve-se utilizar curso de prednisona, com redução gradual da dose até sua suspensão.

Pancolite leve a moderada

Inicia-se com sulfassalazina ou mesalazina via oral, conforme esquema de administração. Tendo em vista não haver diferença estatística quanto à eficácia entre sulfassalazina e mesalazina nesse grupo de paciente, é facultativa ao médico a escolha do medicamento inicial.

igual eficácia da sulfassalazina e da mesalazina e superioridade de ambas em relação ao placebo

Sugere-se considerar ambos os tratamentos igualmente eficazes, porém, dando-se preferência à sulfassalazina em função do seu baixo custo, mas sem desconsiderar o risco de infertilidade masculina associada a esse fármaco, não existente com a mesalazina.

Não há evidência de superioridade do uso de formulações de liberação lenta da mesalazina, que permitiriam o seu uso em dose única, não sendo estes fármacos, portanto, incluídos neste protocolo69

Os pacientes que desenvolverem reações ao uso de sulfassalazina como reações alérgicas,

discrasias sanguíneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave ao uso da sulfassalazina devem utilizar mesalazina. Após melhora, as doses devem ser reduzidas: sulfassalazina, reduzir para 1 g de 12 em 12 h; mesalazina, reduzir para 2 g ou 2,4 g ao dia. Em caso de falha a indução com sulfassalazina ou mesalazina, não há benefício da troca entre elas. Sugere-se nesses casos o uso de corticoide

Nos casos moderados, alternativamente, pode ser usada prednisona na dose de 40-60 mg (0,75-1mg/kg/dia não excedendo 60 mg), por via oral, com redução gradual da dose.

Em casos que responderem apenas parcialmente à prednisona, ou em que não se consiga reduzir a dose do corticoide sem recaídas deve-se iniciar o uso de azatioprina 2-2,5 mg/kg/dia. Casos refratários a essa terapia devem ser tratados como doença grave.

Retocolite moderada a grave

Os pacientes com quadro moderado a grave devem ser tratados inicialmente com corticoide via oral e aminossalicilatos. Deve-se iniciar imunossupressor naqueles com corticodependência.

Naqueles com falha ao imunossupressor, caracterizada por corticodependência apesar de dose adequada de azatioprina por um tempo mínimo de 12 semanas, deve ser considerado o uso de terapia imunobiológica com anti-TNF alfa (infliximabe) ou anti-integrina (vedolizumabe).

Infliximabe (IFX), um anti-TNF alfa, mostrou-se superior ao placebo na indução de remissão nos casos moderados a grave, refratários ou intolerantes à terapia convencional

O vedolizumabe (VDZ), um imunobiológico anti-integrina α₄β₇, e foi liberado pela ANVISA para tratamento da RCU.

Não existem estudos com comparação direta entre os biológicos na RCU moderada a grave. Metaanálises em rede que analisaram ECR com infliximabe, adalimumabe e vedolizumabe contra placebo identificaram que infliximabe foi superior ao adalimumabe em todos os desfechos analisados na fase de indução, em pacientes não experimentados por anti-TNF. Para tratamento de indução, infliximabe e vedolizumabe se mostraram superiores a adalimumabe na obtenção de resposta e remissão clínica segundo meta-análises em rede com comparações indiretas

Colite aguda grave

Os pacientes com doença moderada a grave que não responderem às medidas preconizadas acima, da mesma forma que os pacientes com doença grave com comprometimento sistêmico, devem ser tratados em ambiente hospitalar com hidrocortisona 100 mg IV de 6 em 6 h por 7 a 10 dias. Esses pacientes devem receber hidratação intravenosa, realizar pesquisa fecal de toxina para Clostridium, evitar o uso de narcóticos ou de medicamentos com efeito anticolinérgico e receber profilaxia para tromboembolismo venoso.

Retossigmoidoscopia, sem preparo de cólon, pode ser considerada em casos selecionados para confirmar diagnóstico e descartar colite por citomegalovírus, através da análise histopatológica

Sugere-se avaliação precoce e acompanhamento por equipe cirúrgica pelo risco de necessidade de colectomia em qualquer momento da evolução.

Havendo melhora, a hidrocortisona deve ser substituída por prednisona, sendo então seguido o tratamento preconizado para pancolite moderada a grave.

A resposta à terapia com corticoide intravenoso deve ser avaliada, sobretudo no terceiro dia, conforme critério de Oxford 88. Pacientes que no terceiro dia apresentam mais de 8 evacuações ao dia e PCR > 45 apresentam risco de 85% de evoluírem para colectomia. Radiografia simples de abdômen deve ser realizada no acompanhamento para identificar dilatação do cólon >5,5 cm, também associada a maior chance de colectomia.

Na ausência de resposta ao corticoide sugere-se uso de ciclosporina endovenosa, como primeira escolha, nos centros com experiência no seu uso. A dose preconizada é 2 mg/kg/dia em infusão contínua durante 7 dias. Após resposta clínica, inicia-se ciclosporina VO, 5 mg/kg dividida em duas administrações ao dia e mantendo por 12 semanas. Deve-se fazer transição para o uso da azatioprina 2 a 2,5 mg/kg, com redução gradual do corticoide conforme descrito previamente.

Caso o paciente fique com tripla imunossupressão (corticoide + ciclosporina +azatioprina), deve ser utilizado profilaxia para Pneumocitis jiroveci com sulfametoxazol +trimetoprina 800mg + 160mg, 3 vezes por semana

Ciclosporina é eficaz em atingir melhora clínica em 43% dos pacientes com colite aguda grave refratária a corticoide, com taxa de colectomia de 26% e 34%, em 3 e 12 meses, respectivamente, conforme meta-análise recente.

Portanto, tanto ciclosporina quanto infliximabe são consideradas opções de primeira linha para o tratamento da colite aguda grave em pacientes refratários a corticoide intravenoso.

Pacientes que já vinham em uso de azatioprina durante o episódio de colite aguda grave tendem a apresentar pior prognóstico com a ciclosporina. Nesse grupo de paciente e nos pacientes com perda de função renal (pelo risco de toxicidade pela ciclosporina) sugere-se o uso de infliximabe nas mesmas doses usuais de indução.

Não há evidência suficiente até o momento para suportar o uso de terapia sequencial (uso de infliximabe após falha a ciclosporina ou ciclosporina após falha ao infliximabe). Nesses casos a colectomia deve ser indicada.

Colectomia deve ser considerada como alternativa em todos os pacientes, sendo avaliada caso a caso. A técnica cirúrgica mais indicada nos casos graves é colectomia subtotal com confecção de ileostomia e programação de reconstrução de trânsito intestinal (com ou sem bolsa ileal) após recuperação do quadro agudo.

Manutenção da remissão clínica

Pacientes que tenham tido um episódio único de proctite não necessitam de terapia de manutenção. Os demais casos devem fazer terapia de manutenção por via oral, com o medicamento utilizado na indução, sulfassalazina ou mesalazina

.Para pacientes que tiverem mais de duas agudizações em um ano ou que não consigam reduzir a dose de corticoide sem nova recidiva pode-se iniciar azatioprina 2-2,5 mg/kg/dia.

Em pacientes com proctite, alternativamente aos aminossalicilatos por via oral, pode ser feita terapia de manutenção com um supositório de mesalazina 250 mg a 1 g, 3 vezes por semana5. Pacientes que tiverem agudização em uso de supositórios 3 vezes por semana devem passar a usá-los diariamente

Paciente que receberam indução com ciclosporina intravenosa devem fazer uso de período de transição de 12 s emanas de ciclosporina VO e manutenção em longo prazo com azatioprina, conforme descrito no item. Nos casos em que a remissão clinica foi alcançada com uso da azatioprina (com ou sem uso de corticoide na fase de indução), seu uso deve ser mantido por tempo indeterminado.

Há poucos dados na literatura sobre suspensão de imunossupressor em paciente com retocolite em remissão. Revisão sistemática recente que avaliou risco de recorrência após suspensão de imunossupressor

Contudo, não há definição não arbitrária do que seria uso prolongado nem de qual é a duração ótima do tratamento de manutenção com azatioprina. Sugerem-se os seguintes fatores favoráveis à tentativa de suspensão: doença menos extensa, ausência de reativação da doença ou necessidade de outras terapias durante imunossupressão, remissão endoscópica, homens jovens (pelo risco de linfoma hepatoesplênico) e idosos. Esta recomendação estende-se também ao uso da azatioprina em combinação com infliximabe.

Pacientes que receberam indução com infliximabe ou vedolizumabe devem fazer manutenção com dose de 5 mg/kg a cada 8 semanas e 300 mg a cada 8 semanas, respectivamente. Esses medicamentos devem ser suspensos em 3 meses se não houver resposta clínica, caracterizando falha primária. O tratamento deve ser reavaliado a cada 12 meses com vistas a avaliar necessidade de manutenção do mesmo.

Estudos que avaliaram taxas de reativação da doença após suspensão de anti-TNF identificaram recorrência após 1 ano de 14 a 41,8% e, após 2 anos, 25 a 47,1%97,100. Nos estudos em que era necessária cicatrização da mucosa antes da suspensão houve risco de recorrência menor, 17-25% em um ano. Apesar do índice elevado de reativação, as taxas de sucesso da reintrodução da terapia biológica após a suspensão variam de 67 a 100%97

Fármacos

 Prednisona: comprimidos de 5 e 20 mg

 Prednisona: administrar preferencialmente pela manhã. Dose inicial de 40-60 mg (0,75-1 mg/kg/dia não excedendo 60 mg), por via oral, sendo que, após a melhora, esta dose deve ser reduzida 5-10 mg por semana até 20 mg por dia, reduzindo-se então 5 mg por semana até 5 mg por dia e, após, reduzindo-se 2,5 mg por semana até a retirada completa. Evitar uso crônico, independente da dose.

 Hidrocortisona: frasco-ampola de 100 e 500 mg

 Hidrocortisona: administrar 100 mg intravenoso de 6/6h ou de 8/8h.

 Mesalazina: comprimidos de 400, 500 e 800 mg; supositório de 250, 500 e 1000 mg;

enemas de 1 e 3 g

 Mesalazina supositório (250, 500 ou 1.000 mg): aplicar 1 supositório à noite, ao deitar.

Pode-se utilizar 2x ao dia em casos selecionados.

 Mesalazina: doses de 2 g a 4,8 g ao dia, divididas em 2 ou 3 vezes ao dia. (12/12h ou 8/8h).

 Sulfassalazina: comprimidos de 500 mg

 Sulfassalazina: doses de 2 g a 4 g, divididas em 2 administrações ao dia (12/12h). Podese iniciar com dose de 1 g ao dia, com aumento progressivo até dose alvo para reduzir

efeitos colaterais. Se aparecimento de sintomas gastrointestinais, reduzir em 50% a dose e aumentar progressivamente até dose alvo. Pacientes em uso de sulfassalazina deve repor ácido fólico 5 mg, 3 vezes por semana.

 Azatioprina: comprimidos de 50 mg

 Azatioprina: dose 2 a 2,5 mg/kg. Iniciar com dose de 50 mg até reavaliação com exames. Em caso de ausência de efeitos adversos, aumentar para dose alvo. Dose total pode ser rar uma vez ao dia ou em doses divididas.

 Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral c/ 100 mg/ml; ampolas c/ 50 e

250 mg

 Ciclosporina: dose de 2 mg/kg/dia em infusão contínua durante 7 dias. Após resposta clínica, inicia-se ciclosporina 5 mg/kg por via oral dividida em duas administrações aodia e mantendo por 12 semanas.

 Infliximabe: frasco-ampola com 100 mg

 Infliximabe: Infusão intravenosa de 5 mg/kg, administrada por um período mínimo de 2 horas, seguida por doses de infusões adicionais de 5 mg/kg nas semanas 2 e 6 após a primeira infusão e, depois, a cada 8 semanas. Para pacientes adultos que tiverem resposta incompleta ou perda de resposta, deve-se considerar o ajuste da dose para até 10 mg/kg.

 Vedolizumabe: frasco-ampola com 300 mg

 Vedolizumabe: a dose recomendada é 300 mg, administrada por infusão intravenosa nas semanas 0, 2 e 6 e depois a cada 8 semanas.

Recomenda-se que o vedolizumabe seja listado para o tratamento de pacientes adultos com RCU ativa moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada, perda de resposta a, ou eram intolerantes à terapia convencional ou infliximabe.

Para as duas primeiras infusões, devem ser observados sinais e sintomas de reações de hipersensibilidade aguda por aproximadamente duas horas após o término da infusão.

Vedolizumabe é contraindicado em caso de hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer umdos excipientes. Vedolizumabe é contraindicado para pacientes com infecções graves, tais como tuberculose ativa ou latente, septicemia, citomegalovirose, listeriose ou infecção oportunista,+como leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).