Queen Med - Prorocolo det tratamento multirresistente

Protocolo de tratamento para Germes multiresistentes

Considerações iniciais

A resistência microbiana é um fenômeno mundial, que ocorre de forma natural, onde os microrganismos vem desenvolvendo resistência a maior parte dos antimicrobianos, que eram indicados para o seu tratamento. As bactérias são consideradas MR observando critérios epidemiológicos, clínicos e laboratoriais.

As infecções por BMR são complexas e a terapia antimicrobiana precisa ser individualizada. Todos os elementos relacionados ao indivíduo, ao(s) microrganismo(s), às características dos ATM e ao perfil epidemiológico local precisam ser ponderados pelo prescritor.

A coleta de amostras clínicas para realização de exame de culturas deve ser feita em todos os casos de infecções complicadas (por exemplo: infecção urinária em gestantes, infecções em imunossuprimidos, sepse, IRAS), infecções refratárias ao tratamento inicial ou nos casos com necessidade de internação. Ademais, é essencial que os resultados de culturas sejam monitorados, e caso ocorra crescimento bacteriano, seja realizada coloração de Gram para orientar a terapêutica. Em caso de urgência, inicia-se o tratamento o mais rápido possível, pois o sucesso depende da precocidade com que o ATM adequado é iniciado. A terapia empírica tem o objetivo de garantir cobertura antimicrobiana ágil, considerando o sítio de infecção, a origem comunitária ou nosocomial e o perfilmicrobiológico da unidade de saúde, até que se obtenha o resultado das culturas. Reitera- se que o tratamento empírico não prescinde da coleta de amostras para cultura antes do seu início

A partir da identificação da(s) bactéria(s), e do seu perfil de sensibilidade, o tratamento deve ser direcionado para o agente isolado. O ATM de escolha deve ser o de menor espectro dentre os que se apresentem como sensíveis ou intermediários (sensível aumentando exposição).

Vale ressaltar que entre 2019 e 2020, o Comitê Europeu de Testes de Sensibilidade aos Antimicrobianos (EUCAST) e o Comitê Brasileiro de Testes de Sensibilidade aos Antimicrobianos (BRCAST), alteraram a definição da categoria de sensibilidade “I” (intermediário) que passou a significar “Sensível Aumentando Exposição”. A exposição inclui dose, modo de administração, velocidade de infusão e tanto a farmacocinética geral quanto no local da infecção.

O tratamento das infecções causadas por BMR não implica em aumento do tempo de uso do ATM. Além disso, é primordial que, para o sucesso terapêutico, o foco infeccioso seja controlado.

Para o melhor manejo da terapia antimicrobiana em infecções graves e/ou por

bactérias com sensibilidade intermediária no TSA, é importante ressaltar o conceito de PK/PD.

A farmacocinética (PK) estuda a concentração ao longo do tempo, absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do ATM. Enquanto a farmacodinâmica (PD) estuda os mecanismos da ação de um fármaco e seu efeito farmacológico resultante. A relação entre a concentração e o efeito farmacológico, isto é, a relação PK-PD pode ser utilizada para otimizar e individualizar a terapia medicamentosa.

Assim, torna-se fundamental que os profissionais tenham acesso facilitado a um protocolo que os auxiliem na tomada de decisão quanto ao melhor esquema antimicrobiano para cada situação, de acordo com os respectivos mecanismos de resistência das BMR.

Os principais tratamentos com ATM estão indicados conforme o tipo de microrganismo, perfil e mecanismos de resistência.

1. Bactérias produtoras de B-lactamase de espectro estendido (ESBL)

A) Tratamento de Enterobacterales produtores de Betalactamases de Espectro Estendido (BLEE)

As BLEE são enzimas com capacidade de hidrolisar a maioria das penicilinas, cefalosporinas e o aztreonam, ocasionando resistência a estes antimicrobianos. Todos os microrganismos gram-negativos possuem potencial de expressar genes BLEE, mas são mais prevalentes em Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e Proteus mirabilis.

Cistite não complicada

 Primeira escolha: nitrofurantoína, sulfametoxazol-trimetoprima.

 Alternativa: aminoglicosídeo em dose única, ciprofloxacino ou levofloxacino. O uso de carbapenêmicos deve ser restrito a casos em que não haja ATM de menor espectro ou intolerância aos outros supracitados.

o Piperacilina-tazobactam e cefepima não são recomendados para cistite por Enterobacterales produtoras de BLEE, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada. Caso estes ATMs tenham sido iniciados empiricamente e apresente boa resposta, com posterior identificação de Enterobacterales produtoras de BLEE, não é necessário realizar mudança no tratamento.

Pielonefrite e ITU complicada (ITUc)

 Primeira escolha: ciprofloxacino, levofloxacino, sulfametoxazol+trimetoprima, ertapenem.

 Alternativa: meropenem, imipenem, aminoglicosídeos.

 Observações:

a) O uso de carbapenêmicos deve ser restrito a casos em que não haja ATM de menor espectro ou intolerância aos outros supracitados; Em pacientes com sepse e choque séptico, deve-se utilizar meropenem ou imipenem;

b) Em pacientes sem choque séptico, pode-se utilizar ertapenem;

c) Para ITUc em pacientes sem choque séptico, recomenda-se aminoglicosídeos apenas quando ativos in vitro, para terapias de curta duração, e quando a toxicidade renal for tolerável;

d) Se o tratamento for iniciado com um carbapenêmico, apresentando boa resposta clínica, e posteriormente for demonstrada a sensibilidade ao ciprofloxacino e/ou ao sulfametoxazol+trimetoprima, a terapia sequencial via oral pode ser realizada com um desses medicamentos, como forma de limitar a exposição a carbapenêmicos e a indução de resistência;

e) O medicamento piperacilina-tazobactam não é recomendado para ITUc e pielonefrite causadas por Enterobacterales produtoras de BLEE, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada, pois estudos demonstraram resultados inferiores aos carbapenêmicos. O mesmo foi evidenciado para cefepima com CIM < 2mcg/mL.

Infecções fora do trato urinário

 Primeira escolha: meropenem, imipenem ou ertapenem (reservar este apenas para infecções sem choque séptico).

 Alternativa: Não há esquemas alternativos para esses agravos.

 Observações:

a) A terapia sequencial para via oral com ciprofloxacino, levofloxacino ou sulfametoxazol+trimetoprima pode ser considerada para IPCS causada por Enterobacterales após resposta clínica satisfatória com terapia endovenosa, se:

i. A sensibilidade ao agente oral foi confirmada;

ii. O paciente está hemodinamicamente estável;

iii. Houve adequado controle do foco infeccioso;

iv. Não há problemas com absorção intestinal; e

v. Há garantia do uso oral do antimicrobiano pelo paciente.

NAO são recomendadas

b) Nitrofurantoína não é recomendada, pois apresenta concentração sérica baixa;

B) Piperacilina-tazobactam não é recomendada para infecções causadas por Enterobacterales produtoras de BLEE fora do trato urinário, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada, pois estudos demonstraram resultados inferiores aos carbapenêmicos. O mesmo foi evidenciado para o cefepima com CIM <2mcg/mL.

Tratamento de Enterobacterales produtores de Beta-lactamase do tipo AmpC

A produção aumentada de betalactamase do tipo AmpC em Enterobacterales geralmente ocorre por um dos três mecanismos: expressão genética cromossomal induzível, “desrrepressão” cromossômica, ou genes Amp-C mediados por plasmídeo.

A resistência à cefalosporinas de 3a geração pode se desenvolver no curso do tratamento, mesmo que exista sensibilidade in vitro no TSA.

As principais Enterobacterales de importância clínica com risco elevado de produção de betalactamase induzível do tipo Amp-C são:

Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae e Klebsiella aerogenes.

Sabe-se que as bactérias Serratia marcescens, Morganella morgannii e Providencia spp. raramente produzem betalactamase AmpC. Desta forma, para estas bactérias, o ATM deve ser selecionado de acordo com o resultado do TSA.

Se não houver resposta clínica adequada ao tratamento com cefalosporina de 3a geração, e se há controle adequado de foco, considerar a hipótese de emergência de resistência ao ATM prescrito.

Em situações com elevada carga bacteriana, ou com limitações de controle de foco (ex: ventriculite, endocardite), recomenda-se utilizar preferencialmente cefepima, mesmo que o TSA demonstre sensibilidade à ceftriaxona

Quando a CIM de cefepima for > 4mcg/mL, deve-se suspeitar de produção de BLEE e evitar este ATM, sendo carbapenêmicos a classe antimicrobiana preferencial.

Piperacilina-tazobactam não é opção terapêutica para tratamento de Enterobacterales com alto risco de produção de Amp-C, pois o tazobactam não é capaz de proteger a piperacilina da hidrólise da Amp-C in vitro.

Cistite não complicada

 Primeira escolha: nitrofurantoína, sulfametoxazol-trimetoprima.

 Alternativa: ciprofloxacino, levofloxacino, aminoglicosídeo em dose única.

Pielonefrite e Infecção do Trato Uninário complicada (ITUc)

 Primeira escolha: sulfametoxazol-trimetoprima, ciprofloxacino, levofloxacino.

 Alternativa: aminoglicosídeo (se a nefrotoxicidade for aceitável).

Outras infecções (exceto graves)

 Primeira escolha: sulfametoxazol-trimetoprima, ciprofloxacino, levofloxacino, cefepima*, aminoglicosídeos. Alternativa: ertapenem, meropenem, imipenem.

*Nas situações onde cefepima apresentar:

CIM ≤ 2 = pode ser utilizado;

CIM ≥ 4 = utilizar carbapenêmico.

Outras infecções graves

 Primeira escolha: cefepima*.

 Alternativa: meropenem, imipenem, ceftazidima + avibactam.

*Nas situações onde cefepima apresentar:

CIM ≤ 2 = pode ser utilizado;

CIM ≥ 4 = utilizar carbapenêmico.

 Observações:

a) A terapia sequencial para via oral com ciprofloxacino, levofloxacino ou sulfametoxazol + trimetoprima pode ser considerada nas situações de melhora clínica em que:

i. A sensibilidade ao agente oral foi confirmada;

ii. O paciente está hemodinamicamente estável;

iii. Houve adequado controle do foco infeccioso;

iv. Não há problemas com absorção intestinal; e

v. Há garantia do uso oral do antimicrobiano pelo paciente

b) Não utilizar ceftazidima + avibactam para Enterobacterales produtores de betalactamase Amp-C quando houver sensibilidade aos carbapenêmicos. Reservar tais ATM para microrganismos resistentes a carbapenêmicos.

Esquemas de Tratamento de Enterobacterales Resistentes a Carbapenêmicos (ERC)

Enterobacterales resistentes aos carbapenêmicos (ERC) são definidos como isolados que manifestam resistência in vitro a pelo menos um membro da classe (ertapenem, imipenem + cilastatina, meropenem).

As ERCs compreendem uma ampla gama de microrganismos que desenvolveram resistência aos carbapenêmicos por vários mecanismos, divididos em produtores de carbapenemases (classificação de Ambler A, B, D e não produtores de carbapenemases (alterações da PLP, bomba de efluxo e diminuição da permeabilidade).

Entre as carbapenemases, a mais prevalente é a serino-carbapenemase tipo KPC, encontrada em quaisquer gêneros de Enterobacterales, a qual tem a capacidade de hidrolisar todos os tipos de betalactâmicos.

Esta carbapenemase NÃO é restrita apenas à Klebsiella pneumoniae. Além disso, carbapenemases tipo metalobetalactamases (dependentes de zinco), que preservam a atividade do aztreonam, e que comumente estão associadas à presença de outras betalactamases tipo BLEE, vêm aumentando sua frequência.

Finalmente, as carbapenemases do grupo D de Ambler, principalmente a OXA- 48, também se somam ao leque de mecanismos enzimáticos encontrados nesse tipo de bactéria. Portanto, a identificação do tipo de resistência enzimática nas ERCs possui grande relevância na escolha adequada de esquemas antimicrobianos.

Cistite não complicada

Casos sensíveis no TSA:

 Primeira escolha: nitrofurantoína, sulfametoxazol + trimetoprima.

 Alternativa: ciprofloxacino, levofloxacino, aminoglicosídeo em dose única.

 Observações:

a) Se houver resistência ao ertapenem, mas sensibilidade ao meropenem, o meropenem poderá ser utilizado em infusão estendida, quando o teste de carbapenemase for negativo ou não realizado.

b) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo KPC ou OXA-48 (ou se não for possível realizar identificação de carbapenemase), utilizar ceftazidima + avibactam.

c) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo NDM, utilizar ceftazidima + avibactam MAIS aztreonam. Realizar teste de sinergismo destes ATMs para definir a continuidade deste esquema terapêutico.

Pielonefrite e Infecção do Trato Uninário complicada (ITUc)

 Primeira escolha: ciprofloxacino, levofloxacino, sulfametoxazol + trimetoprima e ceftazidima + avibactam, quando houver resistência aos anteriores.

 Alternativa: aminoglicosídeo (se a nefrotoxicidade for tolerável).

 Observações:

a) Se houver resistência ao ertapenem e sensibilidade ao meropenem, o meropenem poderá ser utilizado em infusão estendida, em dose máxima, quando o teste de carbapenemase for negativo ou não realizado. Se o teste de carbapenemase for positivo, o meropenem deve ser evitado mesmo que a sensibilidade a este ATM seja demonstrada.

b) Se o potencial de nefrotoxicidade for aceitável, e houver sensibilidade aos aminoglicosídeos, estes podem ser utilizados em dose única diária como alternativa terapêutica. Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo KPC ou OXA-48 (ou se não for possível realizar identificação de carbapenemase), utilizar ceftazidima + avibactam.

c) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo NDM, utilizar ceftazidima + avibactam MAIS aztreonam. Realizar teste de sinergismo destes ATMs para definir continuidade deste esquema terapêutico.

Infecção fora do sistema urinário por ERC resistente à ertapenem, mas sensível ao meropenem com teste de carbapenemase negativo ou não realizado

 Primeira escolha: meropenem em infusão estendida (em dose máxima).

 Observações:

a) Ceftazidima + avibactam é uma alternativa terapêutica para os casos de maior gravidade/complexidade Infecção fora do sistema urinário por ERC e teste de carbapenemase negativo ou não realizado

 Primeira escolha: ceftazidima + avibactam

 Alternativa: Para infecções intra-abdominais, usar como alternativa a tigeciclina em alta dose (independente da presença de carbapenemase) ou ceftazidima + avibactam MAIS metronidazol.

 Observações:

a) Tigeciclina nunca deve ser utilizada para ITU ou ICS devido às baixas concentrações urinária e sérica. Caso a tigeciclina seja utilizada para o tratamento de infecções por ERC, deve-se utilizá-la em dose aumentada, Infecção fora do sistema urinário por ERC produtora de carbapenemase do tipo KPC ou OXA-48

 Primeira escolha: ceftazidima + avibactam

 Alternativa: Para infecções intra-abdominais, usar como alternativa a tigeciclina em alta dose ou ceftazidima + avibactam MAIS metronidazol.

 Observações:

a) Tigeciclina nunca deve ser utilizada para ITU ou ICS devido às baixas concentrações urinária e sérica. Caso a tigeciclina seja utilizada para o tratamento de infecções por ERC, deve-se utilizá-la em dose aumentada.

b) ERC e polimixinas

O tratamento com polimixina B ou colistina em monoterapia apresenta maior mortalidade e importante nefrotoxicidade quando comparado às opções acima mencionadas. Portanto, estas opções não devem ser utilizadas em monoterapia.

Exceção: Para a cistite não complicada por ERC, a colistina pode ser uma alternativa terapêutica adequada em monoterapia, embora não preferencial.

ERC e terapia combinada

Quando houver sensibilidade apenas à ceftazidima + avibactam e disponibilidade deste, a terapia combinada (ex: ceftazidima + avibactam somado a outro ATM) não é recomendada.

Quando houver sensibilidade à ceftazidima + avibactam, mas indisponibilidade deste, a terapia combinada entre outros ATMs deve ser considerada. Neste caso, não há combinação preferencial de ATMs

Tratamento de Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (ABRC)

O A. baumanii resistente aos carbapenêmicos, com frequência é resistente também a outras classes de ATMs, reduzindo as já limitadas opções terapêuticas. Os principais mecanismos de resistência do A. baumanii são:

a) Resistência aos carbapenêmicos:

o Carbapenemases tais como OXA-24/40-simile e OXA-23-simile;

o Betametaloenzimas e outras serino-carbapenemases ampliando sua

capacidade de resistência aos carbapenêmicos.

b) Resistência ao sulbactam: ainda não é completamente compreendida. Está associada à modificação de PLP e à produção de betalactamases;

c) Resistência aos aminoglicosídeos: presença de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos ou metiltransferases da 16S rRNA;

d) Resistência às quinolonas: mutações codificadas cromossomicamente.

A terapia combinada com ampicilina + sulbactam em altas doses e pelo menos uma droga que demonstre atividade no TSA entre os ATM disponíveis (polimixina, aminoglicosídeos, tigeciclina, quinolona, sulfametoxazol + trimetoprima), deve ser a primeira escolha, sempre que possível.

Atualmente, pelo BRCAST, não existe ponto de corte para ampicilina + sulbactam no TSA de A. baumanii. Entretanto, devido à potente ação do sulbactam contra este patógeno, ampicilina + sulbactam deve compor todos os esquemas de tratamento de ABRC. A condução de infecções por ABRC requer orientação do infectologista.

 Observações:

a) Ampicilina + sulbactam, administrada sempre em altas doses, está associada a melhores desfechos, devendo ser usada como parte do esquema, ainda que não apresente atividade no TSA.

b) Tigeciclina, quando fizer parte do esquema combinado, deve ser utilizada em altas doses.

c) Polimixina B, quando fizer parte do esquema combinado, deve ser utilizada em altas doses.

d) Combinação de meropenem com polimixina B está contraindicada.

e) ATM em nebulização está contraindicado.

f) Após resposta clínica satisfatória, pode ser considerado o seguimento com apenas um dos ATM sensíveis, de acordo com o TSA.

Tratamento de Pseudomonas aeruginosa com resistência de difícil tratamento

P. aeruginosa é considerada multirresistente quando não apresenta sensibilidade a pelo menos um ATM em 3 classes diferentes para as quais a sensibilidade a esse microrganismo é geralmente esperada: penicilinas anti-pseudomonas, cefalosporinas antipseudomonas, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos (exceto ertapenem).

O conceito de resistência de difícil tratamento (RDT) foi proposto em 2018, sendo definido para os isolados de P. aeruginosa, como a resistência a todos os seguintes agentes: piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatina, ciprofloxacina e levofloxacina.

Cistite não complicada

 Primeira escolha: amicacina EV em dose única, ceftolozana + tazobactam, ceftazidima + avibactam.

Pielonefrite e infecções do trato urinário complicadas (ITUc)

 Primeira escolha: ceftolozana + tazobactam OU ceftazidima + avibactam.

 Alternativa: Amicacina em dose única diária - considerar para pacientes em que o potencial de nefrotoxicidade é aceitável.

Infecções fora do trato urinário

 Primeira escolha: ceftolozana + tazobactam, ceftazidima + avibactam, como monoterapia.

 Alternativa: amicacina (uma vez ao dia): limitada às situações em que as opções de tratamento preferenciais não estejam disponíveis e quando a nefrotoxicidade for tolerável.

 Observações:

a) A antibioticoterapia combinada não é recomendada de rotina para infecções causadas por P. aeruginosa - RDT se houver sensibilidade in vitro a algum dos ATM preferenciais.

b) Caso não haja sensibilidade a nenhum dos ATM preferenciais, mas houver sensibilidade à amicacina, esta pode ser considerada em combinação com ceftolozana + tazobactam ou ceftazidima + avibactam (escolher preferencialmente aquele com CIM mais próxima de seu ponto de corte de sensibilidade).

c) Se não for demonstrada atividade in vitro à amicacina, pode ser considerada a associação de polimixina B com ceftolozana + tazobactam ou ceftazidima + avibactam (escolher preferencialmente aquele com CIM mais próxima de seu ponto de corte de sensibilidade) em infecções não-urinárias.

d) O tratamento de infecções por P. aeruginosa - RDT com ceftolozana +tazobactam ou ceftazidima + avibactam aumenta a o risco de resistência aos mesmos em possíveis tratamentos subsequentes.

Tratamento de Stenotrophomonas maltophilia

S. maltophilia é um bacilo gram-negativo não fermentador que possui um extenso leque de genes de resistência aos ATM, implicando em resistência a cefalosporinas, carbapenêmicos, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e tetraciclinas. O manejo adequado das infecções por S. maltophilia é complexo, pois não há pontos de corte clínicos nos testes microbiológicos, com opções de tratamento limitadas e escassez de dados baseados em resultados robustos. Nesse contexto, atualmente, pelo BRCAST, somente existe ponto de corte no TSA para sulfametoxazol-trimetropima e a condução de casos de infecção por S. maltophilia requer orientação de infectologista .

Infecções leves

· Primeira escolha: sulfametoxazol + trimetropima em monoterapia.

Infecções moderadas a grave

Deve ser considerada a utilização de dois agentes antimicrobianos, sendo um deles, preferencialmente, sulfametoxazol + trimetoprima.

Consultar infectologista para definir o melhor ATM para associação. Quando houver resposta clínica favorável, pode ser considerada a transição para a monoterapia com sulfametoxazol + trimetoprima.

 Observação:

Ceftazidima + avibactam associado ao aztreonam deve ser considerada no tratamento de infecções mais graves quando há resistência à sulfametoxazol + trimetoprima.