Queen Med - Tratamento de bactérias multirresistentes

Protocolo de tratamento para Bactérias multirresistentes

Considerações iniciais

A resistência microbiana é um fenômeno mundial, que ocorre de forma natural, onde os microrganismos vem desenvolvendo resistência a maior parte dos antimicrobianos, que eram indicados para o seu tratamento. As bactérias são consideradas multiressistentes (MR) observando critérios epidemiológicos, clínicos e laboratoriais.

As infecções por BMR são complexas e a terapia antimicrobiana precisa ser individualizada. Todos os elementos relacionados ao indivíduo, ao(s) microrganismo(s), às características dos antimicrobianos (ATM) e ao perfil epidemiológico local precisam ser ponderados pelo prescritor.

A coleta de amostras clínicas para realização de exame de culturas deve ser feita em todos os casos de infecções complicadas (por exemplo: infecção urinária em gestantes, infecções em imunossuprimidos, sepse, IRAS), infecções refratárias ao tratamento inicial ou nos casos com necessidade de internação. Ademais, é essencial que os resultados de culturas sejam monitorados, e caso ocorra crescimento bacteriano, seja realizada coloração de Gram para orientar a terapêutica.

Em caso de urgência, inicia-se o tratamento o mais rápido possível, pois o sucesso depende da precocidade com que o ATM adequado é iniciado. A terapia empírica tem o objetivo de garantir cobertura antimicrobiana ágil, considerando o sítio de infecção, a origem comunitária ou nosocomial e o perfilmicrobiológico da unidade de saúde, até que se obtenha o resultado das culturas. Reitera- se que o tratamento empírico não prescinde da coleta de amostras para cultura antes do seu início

A partir da identificação da(s) bactéria(s), e do seu perfil de sensibilidade, o tratamento deve ser direcionado para o agente isolado. O ATM de escolha deve ser o de menor espectro dentre os que se apresentem como sensíveis ou intermediários (sensível aumentando exposição).

Vale ressaltar que entre 2019 e 2020, o Comitê Europeu de Testes de Sensibilidade aos Antimicrobianos (EUCAST) e o Comitê Brasileiro de Testes de Sensibilidade aos Antimicrobianos (BRCAST), alteraram a definição da categoria de sensibilidade “I” (intermediário) que passou a significar “Sensível Aumentando Exposição”. A exposição inclui dose, modo de administração, velocidade de infusão e tanto a farmacocinética geral quanto no local da infecção.

O tratamento das infecções causadas por BMR não implica em aumento do tempo de uso do ATM. Além disso, é primordial que, para o sucesso terapêutico, o foco infeccioso seja controlado. Para o melhor manejo da terapia antimicrobiana em infecções graves e/ou por bactérias com sensibilidade intermediária no TSA, é importante ressaltar o conceito de PK/PD.

A farmacocinética (PK) estuda a concentração ao longo do tempo, absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do ATM. Enquanto a farmacodinâmica (PD) estuda os mecanismos da ação de um fármaco e seu efeito farmacológico resultante. A relação entre a concentração e o efeito farmacológico, isto é, a relação PK-PD pode ser utilizada para otimizar e individualizar a terapia medicamentosa.

Os principais tratamentos com ATM estão indicados conforme o tipo de microrganismo, perfil e mecanismos de resistência.

1. Enterobacterales produtores de Betalactamases de Espectro Estendido (ESBL)

Têm, como o nome sugere, um espectro de inibição bem maior do que as penicilinases, sendo capazes de hidrolisar todas as penicilinas, incluindo as associadas a inibidores da β-lactamase, quase todas as cefalosporinas e o Aztreonam. Todos os microrganismos gram-negativos possuem potencial de expressar genes BLEE, mas são mais prevalentes em Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca e Proteus mirabilis. EBSL-E geralmente permanece suscetível aos carbapenêmicos. ESBLs não inativam agentes não-β-lactâmicos (por exemplo, ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametoxazol [TMP-SMX], gentamicina). No entanto, os organismos que carregam genes ESBL muitas vezes abrigam genes adicionais ou mutações em genes que expandem a sua resistência a uma ampla gama de antibióticos.

- Cistite não complicada

 Primeira escolha: nitrofurantoína, sulfametoxazol-trimetoprima.

 Alternativa: aminoglicosídeo em dose única, ciprofloxacino ou levofloxacino. Embora eficaz, seu uso é desencorajado quando nitrofurantoína ou TMP-SMX estão ativos. Fosfomicina oral (apenas para E. coli) também são tratamentos alternativos para cistite não complicada causada por ESBL-E.

O uso de carbapenêmicos deve ser restrito a casos em que não haja ATM de menor espectro ou intolerância aos outros supracitados.

NAO são recomendadas:

Piperacilina-tazobactam e cefepima não são recomendados para cistite por Enterobacterales produtoras de BLEE, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada. O medicamento piperacilina-tazobactam não é recomendado para ITU causadas por Enterobacterales produtoras de BLEE, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada, pois estudos demonstraram resultados inferiores aos carbapenêmicos. Piperacillin-tazobactam demonstra frequentemente a atividade in vitro contra ESBL-E. No entanto, existem várias preocupações com relação à capacidade do tazobactam de funcionar como um inibidor eficaz da β-lactamase. Primeiro, o teste de piperacilina-tazobactam MIC pode ser impreciso e/ou pouco reprodutível quando as enzimas ESBL estão presentes, ou na presença de outras enzimas β-lactamase como OXA-1, tornando incerto se um isolado que teste suscetível a este agente é realmente suscetível. Segundo, dados in vitro indicam que com o aumento do inóculo bacteriano que pode estar presente em certas infecções clínicas (por exemplo, abscessos), o crescimento de isolados ESBL-E parece significativamente mais provável na configuração de piperacillin-tazobactam em comparação com meropenem; as implicações clínicas destes achados são incertas. Em terceiro lugar, a eficácia do tazobactam pode ser diminuída para organismos com expressão aumentada de enzimas ESBL ou pela presença de múltiplas ESBL ou outras β-lactamases (por exemplo, enzimas AmpC).

O mesmo foi evidenciado para cefepima com CIM > 2mcg/mL. ESBLs geralmente hidrolisam cefepime. Além disso, mesmo que os isolados produtores de ESBL testem suscetíveis ao cefepime, o teste cefepime MIC pode ser impreciso e/ou pouco reprodutível com os métodos comerciais de antibiograma.

Caso estes ATMs tenham sido iniciados empiricamente e apresente boa resposta, com posterior identificação de Enterobacterales produtoras de BLEE, não é necessário realizar mudança no tratamento.

- Pielonefrite e ITU complicada (ITUc)

 Primeira escolha: ciprofloxacino, levofloxacino, sulfametoxazol+trimetoprima, ertapenem.

 Alternativa: meropenem, imipenem, aminoglicosídeos.

 Observações:

a) O uso de carbapenêmicos deve ser restrito a casos em que não haja ATM de menor espectro ou intolerância aos outros supracitados; Em pacientes com sepse e choque séptico, deve-se utilizar meropenem ou imipenem;

b) Em pacientes sem choque séptico, pode-se utilizar ertapenem;

c) Para ITUc em pacientes sem choque séptico, recomenda-se aminoglicosídeos apenas quando ativos in vitro, para terapias de curta duração, e quando a toxicidade renal for tolerável;

d) Se o tratamento for iniciado com um carbapenêmico, apresentando boa resposta clínica, e posteriormente for demonstrada a sensibilidade ao ciprofloxacino e/ou ao sulfametoxazol+trimetoprima, a terapia sequencial via oral pode ser realizada com um desses medicamentos, como forma de limitar a exposição a carbapenêmicos e a indução de resistência;

e) A fosfomicina não é recomendada para o tratamento da pielonefrite ou ITUc, devido às suas concentrações limitadas no parênquima renal.

f) ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, ceftolozane-tazobactam e cefiderocol sejam preferencialmente reservados para o tratamento de infecções causadas por organismos com resistência a carbapenem.

NAO são recomendadas:

O medicamento piperacilina-tazobactam não é recomendado para ITUc e pielonefrite causadas por Enterobacterales produtoras de BLEE, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada, pois estudos demonstraram resultados inferiores aos carbapenêmicos. O mesmo foi evidenciado para cefepima com CIM > 2mcg/mL.

Infecções fora do trato urinário

 Primeira escolha: meropenem, imipenem ou ertapenem (reservar este apenas para infecções sem choque séptico).

 Alternativa: Não há esquemas alternativos para esses agravos. Ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-cilastatin-relebactam, ceftolozane-tazobactam e cefiderocol podem ser reservados para o tratamento de infecções causadas por organismos com resistência a carbapenem.

 Observações:

a) A terapia sequencial para via oral com ciprofloxacino, levofloxacino ou sulfametoxazol+trimetoprima pode ser considerada para infecções primárias da corrente sanguínea (IPCS) causada por Enterobacterales após resposta clínica satisfatória com terapia endovenosa, se:

i. A sensibilidade ao agente oral foi confirmada;

ii. O paciente está hemodinamicamente estável;

iii. Houve adequado controle do foco infeccioso;

iv. Não há problemas com absorção intestinal; e

v. Há garantia do uso oral do antimicrobiano pelo paciente.

NAO são recomendadas:

a) Nitrofurantoína não é recomendada, pois apresenta concentração sérica baixa;

b) Piperacilina-tazobactam não é recomendada para infecções causadas por Enterobacterales produtoras de BLEE fora do trato urinário, mesmo se a sensibilidade in vitro for confirmada, pois estudos demonstraram resultados inferiores aos carbapenêmicos. O mesmo foi evidenciado para o cefepima com CIM > 2mcg/mL.

Enterobacterales produtores de Beta-lactamase do tipo AmpC

A produção aumentada de betalactamase do tipo AmpC em Enterobacterales geralmente ocorre por um dos três mecanismos: expressão genética cromossomal induzível, “desrrepressão” cromossômica, ou genes Amp-C mediados por plasmídeo, cuja manifestaçao mais característica é a resistência à cefalosporinas de 3a geração (exemplos, ceftriaxona, ceftazidime e cefotaxima) pode se desenvolver no curso do tratamento, mesmo que exista sensibilidade in vitro no TSA.

As principais Enterobacterales de importância clínica com risco elevado de produção de betalactamase induzível do tipo Amp-C são: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae e Klebsiella aerogenes. Sabe-se que as bactérias Serratia marcescens, Morganella morgannii e Providencia spp. raramente produzem betalactamase AmpC. Desta forma, para estas bactérias, o ATM deve ser selecionado de acordo com o resultado do TSA.

Se não houver resposta clínica adequada ao tratamento com cefalosporina de 3a geração, e se há controle adequado de foco, considerar a hipótese de emergência de resistência ao ATM prescrito. Em situações com elevada carga bacteriana, ou com limitações de controle de foco (ex: ventriculite, endocardite), recomenda-se utilizar preferencialmente cefepima, mesmo que o TSA demonstre sensibilidade à ceftriaxona

Quando a CIM de cefepima for > 4mcg/mL, deve-se suspeitar de produção de BLEE e evitar este ATM, sendo carbapenêmicos a classe antimicrobiana preferencial.

Piperacilina-tazobactam não é opção terapêutica para tratamento de Enterobacterales com alto risco de produção de Amp-C, pois o tazobactam não é capaz de proteger a piperacilina da hidrólise da Amp-C in vitro.

Cistite não complicada

 Primeira escolha: nitrofurantoína, sulfametoxazol-trimetoprima.

 Alternativa: ciprofloxacino, levofloxacino, aminoglicosídeo em dose única.

Pielonefrite e Infecção do Trato Uninário complicada (ITUc)

 Primeira escolha: sulfametoxazol-trimetoprima, ciprofloxacino, levofloxacino.

 Alternativa: aminoglicosídeo (se a nefrotoxicidade for aceitável).

Outras infecções (exceto graves)

 Primeira escolha: sulfametoxazol-trimetoprima, ciprofloxacino, levofloxacino, cefepima*, aminoglicosídeos. Alternativa: ertapenem, meropenem, imipenem.

*Nas situações onde cefepima apresentar:

CIM ≤ 2 = pode ser utilizado;

CIM ≥ 4 = utilizar carbapenêmico.

Outras infecções graves

 Primeira escolha: cefepima*.

 Alternativa: meropenem, imipenem, ceftazidima + avibactam.

*Nas situações onde cefepima apresentar:

CIM ≤ 2 = pode ser utilizado;

CIM ≥ 4 = utilizar carbapenêmico.

 Observações:

a) A terapia sequencial para via oral com ciprofloxacino, levofloxacino ou sulfametoxazol + trimetoprima pode ser considerada nas situações de melhora clínica em que:

i. A sensibilidade ao agente oral foi confirmada;

ii. O paciente está hemodinamicamente estável;

iii. Houve adequado controle do foco infeccioso;

iv. Não há problemas com absorção intestinal; e

v. Há garantia do uso oral do antimicrobiano pelo paciente

b) Não utilizar ceftazidima + avibactam para Enterobacterales produtores de betalactamase Amp-C quando houver sensibilidade aos carbapenêmicos. Reservar tais ATM para microrganismos resistentes a carbapenêmicos.

Enterobactérias produtoras de carbapenemase (KPC)

Enterobacterales resistentes aos carbapenêmicos (ERC) são definidos como isolados que manifestam resistência in vitro a pelo menos um membro da classe (ertapenem, imipenem + cilastatina, meropenem). As enterobactérias resistentes aos Carbapenêmicos (ERCs) compreendem uma ampla gama de microrganismos que desenvolveram resistência aos carbapenêmicos por vários mecanismos, divididos em produtores de carbapenemases (classificação de Ambler A, B, D e não produtores de carbapenemases - alterações da PLP, bomba de efluxo e diminuição da permeabilidade).

Entre as carbapenemases, a mais prevalente é a serino-carbapenemase tipo KPC, encontrada em quaisquer gêneros de Enterobacterales, a qual tem a capacidade de hidrolisar todos os tipos de betalactâmicos. Esta carbapenemase NÃO é restrita apenas à Klebsiella pneumoniae.

As β-lactamases da classe B de Ambler, diferente das demais classes, tem sua estrutura baseada em metal, sendo denominadas metalo-β-lactamases (MBL). Normalmente, dependem de moléculas de Zinco para exercer sua atividade hidrolítica sobre os anéis β-lactâmicos. Os genes que codificam essas enzimas podem ser localizados em plasmídeos, integrons ou no próprio cromossomo bacteriano.

As bactérias que expressam MBL são resistentes a todas as penicilinas, a todas as cefalosporinas e a todos os carbapenêmicos e, diferente das Carbapenemases serinas, as MBL não são afetadas pelos inibidores da β-lactamase disponíveis clinicamente, incluindo os mais avançados, como Avibactam ou Vaborbactam. Entretanto, os monobactâmicos, como Aztreonam apresentam boa estabilidade hidrolítica e não são inativados pelas MBL. O grande problema é que a maior parte das bactérias que expressam MBL também expressam outros mecanismos de resistência, como a produção de ESBL, que neutralizam o Aztreonam, de modo que essa droga só pode ser usada nesse cenário na ausência desses outros mecanismos.

A princípio, as enzimas de classe B eram descritas na espécie Stenotrophomonas maltophilia, porém, a partir de 2008, começaram a ser descritas MBL expressas por espécies bacterianas da família Enterobacteriaceae (enterobactérias) em pacientes oriundos da índia, o que levou a enzima a ser chamada de New Delhi Metallo-β-lactamase (NDM). Outras MBL de importância clinica incluem as do tipo VIM (Verona integron-encoded MBL), que são tradicionalmente expressas por cepas de Pseudomonas aeruginosa e IMP (Imipenem-resistant), que é um tipo de Imipenemase, ou seja, que hidrolisa o Imipenem. Existe um tipo de MBL descrito pela primeira vez em surtos hospitalares no Brasil, a SPM (São Paulo MBL).

Polimixinas, Tigeciclina e Aminoglicosídeos podem ser opções, especialmente um novo aminoglicosídeo, recentemente liberado pelo FDA para tratamento de infecção do trato urinário complicada, a Plazomicina. Existem relatos de sucesso terapêutico com a combinação de Aztreonam com Ceftazidima-Avibactam, pois a Ceftazidima-Avibactam é capaz de neutralizar as ESBL e Carbapenemases Serinas, enquanto o Aztreonam neutraliza as MBL.

Finalmente, as carbapenemases do grupo D de Ambler, principalmente a OXA- 48, também se somam ao leque de mecanismos enzimáticos encontrados nesse tipo de bactéria. Portanto, a identificação do tipo de resistência enzimática nas ERCs possui grande relevância na escolha adequada de esquemas antimicrobianos. As β-lactamases de classe D têm estrutura baseada em Serina e podem ser codificadas por genes localizados em plasmídeos ou no cromossomo bacteriano. São tradicionalmente conhecidas como Oxacilinases (OXA), pois as primeiras descritas chamavam a atenção pela sua capacidade de hidrolisar a oxacilina. Elas não são inibidas pelos inibidores da β-lactamase tradicionais. A família das enzimas de classe D é bem extensa e o espectro de inibição pode ser extremamente variável, existindo as que inibem a oxacilina e outras enzimas capazes de conferir resistência a todas as Penicilinas e quase todas as Cefalosporinas, chamadas ESBL tipo OXA (OXA-type ESBLs) e até a Carbapenêmicos, as Carbapenemases tipo OXA (OXA-type Carbapenemases).

As enzimas de classe D com atividade de carbapenemase são muitas vezes referidas como CHDL (Carbapenem-Hydrolysing Class D β-lactamases). A principal espécie bacteriana envolvida com a produção dessas enzimas é Acinetobacter baumannii, mas algumas enterobactérias também podem produzir.

A hidrólise de carbapenêmicos por essas enzimas costuma ser inferior àquela promovida pelas carbapenemases de Classe A ou B, mas, em muitos casos, estão associadas a outros mecanismos de resistência, o que aumenta a resistência dessas bactérias. A capacidade de hidrólise sobre Penicilinas é muito boa, mas não é tão boa para Cefalosporinas de gerações mais avançadas, como Ceftazidima e Cefepime.

As enzimas desse grupo mais isoladas são OXA-23 e OXA-58, produzidas, normalmente, por A. baumannii e OXA-48, produzida por Klebsiella pneumoniae. Sendo que OXA-143 foi recentemente isolada de cepas de A. baumannii no Brasil.

As opções terapêuticas para as enzimas de classe D são muito variáveis, devido ao fato de o espectro de inibição ser também muito variável entre uma enzima e outra. Polimixinas e Tigeciclina são opções e, ao que parece, o Avibactam tem boa atividade de inibição das β-lactamases de classe D, o que coloca Ceftazidima-Avibactam como uma potencial boa opção para tratamento.

Cistite não complicada

Casos sensíveis no TSA:

 Primeira escolha: nitrofurantoína, sulfametoxazol + trimetoprima.

 Alternativa: ciprofloxacino, levofloxacino, aminoglicosídeo em dose única.

 Observações:

a) Se houver resistência ao ertapenem, mas sensibilidade ao meropenem, o meropenem poderá ser utilizado em infusão estendida, quando o teste de carbapenemase for negativo ou não realizado.

b) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo KPC ou OXA-48 (ou se não for possível realizar identificação de carbapenemase), utilizar ceftazidima + avibactam.

c) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo New Delhi metallo-B-lactamase-1 (NDM-1), que é um mecanismo de resistência, que pode estar presente em diferentes tipos de bactérias Gram-negativas como Klebisella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, entre outras, utilizar ceftazidima + avibactam MAIS aztreonam. Realizar teste de sinergismo destes ATMs para definir a continuidade deste esquema terapêutico.

Pielonefrite e Infecção do Trato Uninário complicada (ITUc)

 Primeira escolha: ciprofloxacino, levofloxacino, sulfametoxazol + trimetoprima e ceftazidima + avibactam, quando houver resistência aos anteriores.

 Alternativa: aminoglicosídeo (se a nefrotoxicidade for tolerável).

 Observações:

a) Se houver resistência ao ertapenem e sensibilidade ao meropenem, o meropenem poderá ser utilizado em infusão estendida, em dose máxima, quando o teste de carbapenemase for negativo ou não realizado. Se o teste de carbapenemase for positivo, o meropenem deve ser evitado mesmo que a sensibilidade a este ATM seja demonstrada.

b) Se o potencial de nefrotoxicidade for aceitável, e houver sensibilidade aos aminoglicosídeos, estes podem ser utilizados em dose única diária como alternativa terapêutica.

c) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo KPC ou OXA-48 (ou se não for possível realizar identificação de carbapenemase), utilizar ceftazidima + avibactam.

d) Caso se verifique resistência a todos os ATM citados acima e for detectada carbapenemase do tipo NDM, utilizar ceftazidima + avibactam MAIS aztreonam. Realizar teste de sinergismo destes ATMs para definir continuidade deste esquema terapêutico.

Infecção fora do sistema urinário por ERC resistente à ertapenem, mas sensível ao meropenem com teste de carbapenemase negativo ou não realizado

- Primeira escolha: meropenem em infusão estendida (em dose máxima).

- Observações:

a) Ceftazidima + avibactam é uma alternativa terapêutica para os casos de maior gravidade/complexidade Infecção fora do sistema urinário por ERC e teste de carbapenemase negativo ou não realizado

- Primeira escolha: ceftazidima + avibactam

- Alternativa: Para infecções intra-abdominais, usar como alternativa a tigeciclina em alta dose (independente da presença de carbapenemase) ou ceftazidima + avibactam MAIS metronidazol.

b) Tigeciclina nunca deve ser utilizada para ITU ou ICS devido às baixas concentrações urinária e sérica. Caso a tigeciclina seja utilizada para o tratamento de infecções por ERC, deve-se utilizá-la em dose aumentada,

Infecção fora do sistema urinário por ERC produtora de carbapenemase do tipo KPC ou OXA-48

- Primeira escolha: ceftazidima + avibactam

- Alternativa: Para infecções intra-abdominais, usar como alternativa a tigeciclina em alta dose ou ceftazidima + avibactam MAIS metronidazol.

- Observações:

a) Tigeciclina nunca deve ser utilizada para ITU ou ICS devido às baixas concentrações urinária e sérica. Caso a tigeciclina seja utilizada para o tratamento de infecções por ERC, deve-se utilizá-la em dose aumentada.

b) ERC e polimixinas

O tratamento com polimixina B ou colistina em monoterapia apresenta maior mortalidade e importante nefrotoxicidade quando comparado às opções acima mencionadas. Portanto, estas opções não devem ser utilizadas em monoterapia. Exceção: Para a cistite não complicada por ERC, a colistina pode ser uma alternativa terapêutica adequada em monoterapia, embora não preferencial.

c) ERC e terapia combinada

Quando houver sensibilidade apenas à ceftazidima + avibactam e disponibilidade deste, a terapia combinada (ex: ceftazidima + avibactam somado a outro ATM) não é recomendada.

Quando houver sensibilidade à ceftazidima + avibactam, mas indisponibilidade deste, a terapia combinada entre outros ATMs deve ser considerada. Neste caso, não há combinação preferencial de ATMs

OXA-48

A melhor opção de tratamento disponível para produtores de OXA-48 é ceftazidima-avibactam, quando disponível e quando o preço permitir seu uso. A colistina permanece como a opção de segunda linha se a suscetibilidade in vitro for demonstrada com um método apropriado.

Não há evidências suficientes para apoiar o uso de terapias combinadas contendo meropenem para produtores de OXA-48 resistentes a meropenem.

NDM

O tratamento de produtores de NDM é uma necessidade não atendida. A combinação de ceftazidima-avibactam e aztreonam ou cefiderocol pode ser usada para produtores de NDM, quando disponível. MICs de cefiderocol mais altos contra produtores de NDM são preocupantes. Aztreonam-avibactam fornece esperança para o tratamento de produtores de NDM.

Cefiderocol

O cefiderocol é um antibiótico cefalosporina siderófora – com uma porção cefalosporina e outra catecol. Está disponível comercialmente como Fetroja® ou Fetcroja®, da empresa japonesa Shionogi. O medicamento é apresentado em forma 1 grama de pó liofilizado para infusão, que deve ser reconstituído antes do uso, e posteriormente diluído em bolsa de infusão. O conteúdo diluído deve ser administrado exclusivamente via infusão endovenosa por 3 horas, a cada 8 horas, por 7-14 dias.

Pacientes com alterações renais devem ser suas doses ajustadas. Em caso de insuficiência renal (ClCr < 60 mL/min), sugere-se 1,5 g via infusão endovenosa a cada 8 horas. Casos graves (ClCr < 30 mL/min) requerem doses menores. Em casos de ClCr > 120 mL/min, manter a dose usual de 2 g, porém a cada 6 horas.

Acinetobacter baumannii resistente a carbapenêmicos (ABRC)

O A. baumanii resistente aos carbapenêmicos, com frequência é resistente também a outras classes de ATMs, reduzindo as já limitadas opções terapêuticas. Os principais mecanismos de resistência do A. baumanii são:

a) Resistência aos carbapenêmicos:

o Carbapenemases tais como OXA-24/40-simile e OXA-23-simile;

o Betametaloenzimas e outras serino-carbapenemases ampliando sua capacidade de resistência aos carbapenêmicos.

b) Resistência ao sulbactam: ainda não é completamente compreendida. Está associada à modificação de PLP e à produção de betalactamases;

c) Resistência aos aminoglicosídeos: presença de enzimas modificadoras de aminoglicosídeos ou metiltransferases da 16S rRNA;

d) Resistência às quinolonas: mutações codificadas cromossomicamente.

A terapia combinada com ampicilina + sulbactam em altas doses e pelo menos uma droga que demonstre atividade no TSA entre os ATM disponíveis (polimixina, aminoglicosídeos, tigeciclina, quinolona, sulfametoxazol + trimetoprima), deve ser a primeira escolha, sempre que possível.

Atualmente, pelo BRCAST, não existe ponto de corte para ampicilina + sulbactam no TSA de A. baumanii. Entretanto, devido à potente ação do sulbactam contra este patógeno, ampicilina + sulbactam deve compor todos os esquemas de tratamento de ABRC. A condução de infecções por ABRC requer orientação do infectologista.

- Observações:

a) Ampicilina + sulbactam, administrada sempre em altas doses, está associada a melhores desfechos, devendo ser usada como parte do esquema, ainda que não apresente atividade no TSA.

b) Tigeciclina, quando fizer parte do esquema combinado, deve ser utilizada em altas doses.

c) Polimixina B, quando fizer parte do esquema combinado, deve ser utilizada em altas doses.

d) Combinação de meropenem com polimixina B está contraindicada.

e) ATM em nebulização está contraindicado.

f) Após resposta clínica satisfatória, pode ser considerado o seguimento com apenas um dos ATM sensíveis, de acordo com o TSA.

A ESCMID (Sociedade Europeia de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas) recomenda o uso de uma combinação de dois agentes ativos in vitro , incluindo polimixina, tigeciclina, ampicilina/sulbactam, aminoglicosídeo e meropenem em altas doses, e evitar colistina combinada com meropenem ou rifampicina.

Para isolados resistentes a todos os agentes de primeira linha, preferimos combinar dois agentes ativos de segunda linha (ou seja, uma polimixina e um derivado de tetraciclina (minociclina ou tigeciclina), se possível.

Para isolados suscetíveis apenas a um agente de segunda linha ou a um aminoglicosídeo, geralmente favorecemos a terapia tripla que inclui o agente ativo com dois agentes aos quais o isolado é resistente. Especificamente, combinamos o único agente ativo (ou seja, a polimixina ativa, derivado de tetraciclina ou aminoglicosídeo) com ampicilina-sulbactam de infusão prolongada em altas doses e meropenem de infusão prolongada em altas doses .

Para isolados suscetíveis ao cefiderecol nessas situações, alguns especialistas podem substituir o meropenem por cefiderocol, embora faltem dados que sustentem seu uso. Alguns especialistas podem considerar substituir a ampicilina-sulbactam por sulbactam-durlobactam. Evitamos a combinação de uma polimixina e um aminoglicosídeo, a menos que não haja outras opções, devido ao risco aumentado de toxicidade renal.

Para isolados resistentes a todos os antibióticos, os dados são extremamente limitados, e a abordagem ideal é incerta.

- Ampicilina-sulbactam

Dose de faixa usual: IM, IV: 1,5 a 3 g a cada 6 horas. Dose máxima: ampicilina/sulbactam 12 g ao dia.
Infecção por Acinetobacter baumannii, multirresistente: 9 g a cada 8 horas durante 4 horas ou 27 g/dia durante 24 horas em infusão contínua; pode tratar infecções leves com 3 g a cada 4 horas, especialmente se a intolerância ou toxicidade impedir o uso de doses mais altas. Use como parte de um regime de combinação apropriado em infecção moderada a grave. Sendo um betalactâmico combinado com um inibidor de betalactamase, teoricamente a administração de infusões prolongadas poderia trazer benefícios, mas até o momento não existem ensaios clínicos comparando diferentes velocidades de infusão.

- Tigeciclina

Dose de faixa usual: 100mg EV, como dose de ataque seguida de 50mg a cada 12h.

Infecção por Acinetobacter baumannii, multirresistente: 200mg EV, como dose de ataque seguida de 100mg a cada 12h - esquema de dose alta combinada.

- Amicacina

Dose : EV ou IM: 15 a 20 mg/kg/dia dose única diária (para pacientes com função renal normal) ou 5 - 7,5mg/kg/dose a cada 8h.

- Polimixina B

Dose : Recomenda-se dose de ataque de 20.000 a 25.000 UI/kg, administrada durante 1h. Para pacientes com infecções graves, a dose de manutenção deve ser de 12.500 a 15.000 UI/kg, a cada 12h, infundida em 1h.

Pseudomonas aeruginosa com resistência de difícil tratamento

Se o isolado de P. aeruginosa for sensível a agentes de menor espectro (ceftazidima, cefepima, piperacilina- tazobactam, fluoroquinolonas, como ciprofloxacino, levofloxacino), estes devem ser preferidos em relação a outros agentes, evitando exposição desnecessária aos mesmos. A escolha do agente deve levar em consideração parâmetros farmacocinéticos e alvos farmacodinâmicos, bem como a gravidade, sítio, inóculo e controle de foco da infecção. Para infecções graves e/ou pacientes neutropênicos, considerar a prescrição de ceftolozana-tazobactam como tratamento preferencial. Na impossibilidade do uso desta combinação, considerar o uso de agentes tradicionais em combinação para os casos graves e/ou pacientes neutropênicos.

P. aeruginosa é considerada multirresistente quando não apresenta sensibilidade a pelo menos um ATM em 3 classes diferentes para as quais a sensibilidade a esse microrganismo é geralmente esperada: penicilinas anti-pseudomonas, cefalosporinas antipseudomonas, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenêmicos (exceto ertapenem). O conceito de resistência de difícil tratamento (RDT) foi proposto em 2018, sendo definido para os isolados de P. aeruginosa, como a resistência a todos os seguintes agentes: piperacilina-tazobactam, ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem, imipenem-cilastatina, ciprofloxacina e levofloxacina.

Para isolados não produtores de carbapenemases, sugere-se que a ceftolozana-tazobactam seja a opção preferencial para preservar a atividade de ceftazidima-avibactam e imipenem-relebactam para os isolados de ERC e PARC produtores de carbapenemases de classe A ou co- produção de carbapenemases classe A e B.

Cistite não complicada

- Primeira escolha: amicacina EV em dose única, ceftolozana + tazobactam, ceftazidima + avibactam.

Pielonefrite e infecções do trato urinário complicadas (ITUc)

- Primeira escolha: ceftolozana + tazobactam OU ceftazidima + avibactam.

- Alternativa: Amicacina em dose única diária - considerar para pacientes em que o potencial de nefrotoxicidade é aceitável.

Infecções fora do trato urinário

- Primeira escolha: ceftolozana + tazobactam, ceftazidima + avibactam, como monoterapia.

- Alternativa: amicacina (uma vez ao dia): limitada às situações em que as opções de tratamento preferenciais não estejam disponíveis e quando a nefrotoxicidade for tolerável.

 Observações:

a) A antibioticoterapia combinada não é recomendada de rotina para infecções causadas por P. aeruginosa - RDT se houver sensibilidade in vitro a algum dos ATM preferenciais.

b) Caso não haja sensibilidade a nenhum dos ATM preferenciais, mas houver sensibilidade à amicacina, esta pode ser considerada em combinação com ceftolozana + tazobactam ou ceftazidima + avibactam (escolher preferencialmente aquele com CIM mais próxima de seu ponto de corte de sensibilidade).

c) Se não for demonstrada atividade in vitro à amicacina, pode ser considerada a associação de polimixina B com ceftolozana + tazobactam ou ceftazidima + avibactam (escolher preferencialmente aquele com CIM mais próxima de seu ponto de corte de sensibilidade) em infecções não-urinárias.

d) Em infecções graves por PARC produtora de metalo-beta-lactamase e/ou em pacientes com instabilidade hemodinâmica, recomendamos que ceftazidima-avibactam com aztreonam seja associada a um outro antimicrobiano (primeira opção, uma polimixina), se não houver teste de sensibilidade ao aztreonam-avibactam

e) O tratamento de infecções por P. aeruginosa - RDT com ceftolozana +tazobactam ou ceftazidima + avibactam aumenta a o risco de resistência aos mesmos em possíveis tratamentos subsequentes.

Burkhoderia cepacia

A taxonomia do complexo Burkholderia cepacia consiste atualmente em 18 espécies bacterianas distintas com ampla distribuição ambiental no solo e nas plantas, especialmente no caule subterrâneo (rizoma). As espécies do complexo B. cepacia são bastonetes gram-negativos aeróbicos obrigatórios que não fermentam glicose e são catalase positivos. O organismo pode proliferar sob condições de nutrição mínima e pode sobreviver na presença de certos desinfetantes. Embora as cepas do complexo B. cepacia sejam frequentemente isoladas do ambiente natural, espécies ambientais comuns são raramente associadas à infecção humana. As cepas do complexo B. cepacia são intrinsecamente resistentes a uma ampla gama de agentes antimicrobianos, incluindo aminoglicosídeos, polimixina, cefalosporinas de primeira e segunda geração e carboxipenicilinas.

Os agentes antimicrobianos que são eficazes contra o complexo B. cepacia in vitro incluem trimetoprima-sulfametoxazol, ceftazidima, carbapenêmicos, ureidopenicilinas, fluoroquinolonas, minocilina e cloranfenicol. A atividade antibacteriana da cefoperazona/sulbactam é comparável à da ceftazidima contra o complexo B. cepacia e ambos os compostos são mais ativos do que a cefepima ou a cefaperazona. Meropenem e doripenem têm maior atividade in vitro contra o complexo B. cepacia do que o imipenem ou o ertapenem. A temocilina, um derivado 6-a-metoxi da ticarcilina, tem status de medicamento órfão para o tratamento da infecção pelo complexo B. cepacia na Europa e é mais ativo in vitro do que o meropenem e a ceftazidima.

Das fluoroquinolonas, a clinafloxacina tem a maior atividade contra cepas do complexo B. cepacia multirresistentes, mediadas por efluxo e suscetíveis. A tigeciclina é variavelmente ativa in vitro devido à resistência mediada por efluxo e a experiência clínica é limitada.

Com base em dados de suscetibilidade in vitro, meropenem, ceftazidima, piperacilina, temocilina e trimetoprima-sulfametoxazol têm a maior atividade contra B. cepacia. Dados de estudos de sinergia e o potencial de surgimento de resistência durante a monoterapia sugerem que a terapia de infecção grave pelo complexo B. cepacia deve incluir pelo menos dois agentes antimicrobianos parenterais administrados em doses padrão. A escolha dos agentes deve ser guiada pelos resultados dos testes de suscetibilidade in vitro, e a duração da terapia deve ser baseada na avaliação da resposta clínica e microbiológica.

Para infecção grave com cepas suscetíveis, uma combinação de dois medicamentos de trimetoprima-sulfametoxazol parenteral (5 mg/kg de componente trimetoprima a cada 6-12 horas) mais um β-lactâmico (por exemplo, ceftazidima, piperacilina, meropenem) ou uma fluoroquinolona deve ser utilizada.

Em caso de infecção grave com cepas resistentes a trimetoprima-sulfametoxazol ou alergia a medicamentos à base de sulfa, deve ser administrada terapia combinada guiada pelos resultados de suscetibilidade in vitro.

Stenotrophomonas maltophilia

S. maltophilia é um bacilo gram-negativo não fermentador que possui um extenso leque de genes de resistência aos ATM, implicando em resistência a cefalosporinas, carbapenêmicos, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e tetraciclinas. O manejo adequado das infecções por S. maltophilia é complexo, pois não há pontos de corte clínicos nos testes microbiológicos, com opções de tratamento limitadas e escassez de dados baseados em resultados robustos. Nesse contexto, atualmente, pelo BRCAST, somente existe ponto de corte no TSA para sulfametoxazol-trimetropima e a condução de casos de infecção por S. maltophilia requer orientação de infectologista .

No Brasil, os antimicrobianos que apresentam atividade contra S. maltophilia e são aprovados para uso clínico são: ceftazidima-avibactam, SMX-TMP, levofloxacino e tigeciclina. De acordo com as recomendações do BrCAST, existem pontos de corte somente para a combinação SMX-TMP. Isolados com CIM, ≤ 0,001; entre 0,002 e 4 e > 4 mg/L são classificados como sensíveis, sensíveis aumentando a exposição e resistentes, respectivamente.

Infecções leves

· Primeira escolha: sulfametoxazol + trimetropima em monoterapia.

Infecções moderadas a grave

Deve ser considerada a utilização de dois agentes antimicrobianos, sendo um deles, preferencialmente, sulfametoxazol + trimetoprima.

Consultar infectologista para definir o melhor ATM para associação. Quando houver resposta clínica favorável, pode ser considerada a transição para a monoterapia com sulfametoxazol + trimetoprima.

- Observação:

Ceftazidima + avibactam associado ao aztreonam deve ser considerada no tratamento de infecções mais graves quando há resistência à sulfametoxazol + trimetoprima.

Enterococo resistente a vancomicina

Os enterococos são bactérias que habitam o trato gastrointestinal e o trato genital feminino e, geralmente, não são muito virulentas e são considerados a segunda causa de infecções hospitalares nos Estados Unidos (10 a 20%). As principais espécies de enterococos que causam infecções no homem são Enterococcus faecalis (80 a 90%) e Enterococcus faecium (5 a 15%), sendo que a resistência a vancomicina é mais frequentemente descrita com o Enterococcus faecium.

A aquisição da infecção por ERV geralmente ocorre a partir da microbiota endógena após manipulação do trato gastrointestinal, por transmissão cruzada através das mãos dos profissionais de saúde e através de equipamentos/artigos médicos (termômetros, estetoscópios) e superfícies (mesa, maçaneta, telefone, bandeja de medicação) contaminadas que servem como fontes de transmissão.

Os fatores de risco para infecção por VRE incluem internações em hospitais de longa permanência ou unidades de terapia intensiva (UTIs), submetidos a transplante de órgãos ou tratamento para certos tipos de câncer. Em unidades de transplante de órgãos sólidos, um tipo de VRE – Enterococcus faecium – é a causa mais comum de infecções da corrente sanguínea associadas a cateteres centrais (CLABSIs), de acordo com a Rede Nacional de Segurança em Saúde do CDC. Mais de 70% destes E. faecium são resistentes à vancomicina, um dos pilares do tratamento destas infecções. Isso faz com que os profissionais de saúde dependam de outros antibióticos. Porém, o VRE está cada vez mais resistente a antibióticos adicionais, aumentando a preocupação de que os restantes medicamentos para tratar o VRE possam tornar-se menos eficazes.

De forma geral, podemos dividir o manejo terapêutico da infecção por Enterococos, como sensível à ampicilina ou resistente ao mesmo, e por fim, resistente à Vancomicina. Nos casos sensíveis ao tratamento com Ampicilina, temos que a ampicilina, uma aminopenicilina, é a primeira escolha para o tratamento das infecções por Enterococo multissensível, seguida pela penicilina G cristalina. Nenhuma das duas deve ser substituída, sem uma justificativa plausível, pela vancomicina, que é reconhecidamente menos bactericida do que os beta-lactâmicos. Já os Enterococos resistentes à ampicilina tem como opção mais pertinente nesse cenário a vancomicina. Todavia, pode-se lançar mão da teicoplanina, daptomicina ou linezolida, principalmente quando há maior vulnerabilidade à nefrotoxicidade.

Por fim, o Enterococo resistente à vancomicina (VRE) que tem o mecanismo pela mediação plasmidial, tendo como carreadores os gene van, especialmente vanA e vanB, tem como recursos terapêuticos :

- a daptomicina, que não se presta ao tratamento de infecções pulmonares por ser inativada pelo surfactante;

- a linezolida, que apresenta como efeitos colaterais mais proeminentes as citopenias e risco de síndrome serotoninérgica;

- a teicoplanina, que à semelhança da vancomicina, também é um glicopeptídeo. Dessa forma, não é a melhor opção para o tratamento do VRE, embora mantenha a atividade no genótipo vanB e possa ser utilizada na indisponibilidade ou intolerância às duas primeiras opções.

Enterococo resistente à vancomicina

Daptomicina 8-12 mg/kg 24/24h.

Linezolida 600 mg 12/12h.

Teicoplanina 6-12 mg/kg 12/12h (3 doses) → 6 mg/kg 24/24h

(* Ressalta-se a ineficácia no tratamento do genótipo vanA).

Por fim, é sempre pertinente a monitorização dos níveis séricos das drogas, saneamento de focos infecciosos mantidos e a remoção de dispositivos invasivos infectados, como acessos venosos centrais, cateteres urinários ou próteses articulares.

Nitrofurantoína e fosfomicina costumam ser eficazes para a infecção do trato urinário causada por enterococo resistente à vancomicina.

Os enterococos podem incorporar folatos produzidos exogenamente e, assim, reverter o efeito do sulfametoxazol (SMX) e da trimetoprima (TMP); portanto, a terapia com esses antimicrobianos pode falhar apesar da aparente suscetibilidade in vitro (por essa razão, TMP/SMX é frequentemente excluído dos painéis de suscetibilidade a enterococos).

Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA)

Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) são uma importante causa de infecções mundialmente, tanto no contexto comunitário quanto hospitalar. Pacientes obesos estão sob maior risco de infecção por MRSA e de falência terapêutica, o que leva à necessidade de maior conhecimento sobre antibioticoterapia nessa população.

Vancomicina

A vancomicina é um glicopeptídeo com atividade bactericida e continua a ser principal droga contra MRSA na prática clínica. Os guidelines atuais recomendam que a dose seja calculada baseada no peso atual (25 – 30 mg/kg como dose de ataque e 15 – 20 mg/kg como manutenção, com intervalos dependendo da função renal), com ajustes baseados em vancocinemia.

Clindamicina

Clindamicina é um agente bacteriostático com ação tempo-dependente e que possui efeito pós-antibiótico. Dois estudos demonstraram que doses baixas de clindamicina, a saber, 150 – 300 mg, VO, a cada 6-8 horas. gastrointestinais correlaciona-se com a dose total administrada de clindamicina.

Tetraciclinas

As tetraciclinas, como tetraciclina e doxiciclina, são antibióticos bacteriostáticos altamente lipofílicos.

Embora possa haver a recomendação de aumento na dose em pacientes obesos (com administração de dose de ataque de 200 mg, seguida de 100 mg de 12/12h ao invés das doses usuais de 100mg de ataque e 50mg, 12/12h como manutenção), essa prática está relacionada a uma maior frequência de efeitos gastrointestinais, como náuseas e vômitos, e não há evidências claras de benefícios nessa população. Ao mesmo tempo, tigeciclina não deve ser usada como monoterapia em pacientes obesos com infecções invasivas, já que as concentrações séricas são inadequadas.

Sulfametoxazol-trimetoprim

A combinação sulfametoxazol-trimetoprim (SMX-TMP) tem ação sinérgica e bactericida, sendo muito utilizada como opção para tratamento de infecções leves por MRSA em regime ambulatorial. Por sua excelente biodisponibilidade oral, as doses por via oral e intravenosa são equivalentes, com recomendação de administração de no mínimo 5 mg/kg/dia de trimetoprim, baseado no peso atual.

Linezolida

Linezolida é um antimicrobiano bacteriostático, com ação tempo-dependente contra organismos Gram-positivos.

Daptomicina

A daptomicina tem propriedades bactericidas, inclusive durante a fase estacionária de crescimento bacteriano. A recomendação atual é a de utilizar o peso atual para o cálculo da dose, mesmo quando se planeja utilizar doses mais elevadas, de 8-10 mg/kg, em infecções graves e invasivas. Recomenda-se o monitoramento de toxicidade muscular, com dosagem no mínimo semanal dos níveis séricos de CPK.

Fontes:

http://clinicamedicahuwc.blogspot.com.br/2014/04/protocolo-de-tratamento-para-germes.html

http://www.hum.uem.br/wp-content/uploads/2014/05/multiresistentes.pdf

http://www.sbp.com.br/pdfs/Anti-Infecciosos_Infec_Hospitalar.pdf

https://www.saude.df.gov.br/documents/37101/0/Protocolo+de+tratamento+antimicrobiano+contra+bact%C3%A9rias+gram-negativas+multirresistentes.pdf/9856a4e0-2d63-1662-9406-4fd18d86730e?t=1727876990378

https://guiainfectologia.erastogaertner.com.br/comprimido/69

https://portal.afya.com.br/infectologia/como-realizar-antibioticoterapia-contra-mrsa-em-pacientes-obesos

https://www.ccih.med.br/idsa-2024-antibioticos-indicados-contra-enterobacteriales-produtoras-de-esbl/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6117850/

https://www.saude.sp.gov.br/resources/cve-centro-de-vigilancia-epidemiologica/areas-de-vigilancia/infeccao-hospitalar/doc/nt07_ihentero.pdf

https://blog.jaleko.com.br/esbl-kpc-mbl-ampc-e-oxa-voce-sabe-a-diferenca-entre-os-tipos-de-%CE%B2-lactamases/

https://www.uptodate.com/contents/acinetobacter-infection-treatment-and-prevention/print

https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2024.1395260/full

https://portal.wemeds.com.br/cefiderocol-cefalosporina-siderofora/#:~:text=O%20conte%C3%BAdo%20dilu%C3%ADdo%20deve%20ser,endovenosa%20a%20cada%208%20horas.