Queen Med - porfiria diagnóstico

PORFIRIA - DIAGNÓSTICO CLÍNICO E LABORATORIAL

VISÃO GERAL

As porfirias constituem um grupo de enfermidades que estão relacionadas à deficiência enzimática específica na biossíntese do heme da cadeia de hemoglobina, podendo ser adquiridas ou genéticas.

Atualmente, existem oito tipos de porfirias e são classificadas conforme a origem dos precursores em excesso, em porfirias eritropoiéticas e em porfirias hepáticas assim como, consoante à apresentação dos sintomas, as porfirias podem ser agudas, com predomínio de sintomas neuropsiquiátricos e viscerais ou podem ser cutâneas as quais se manifestam por fotossensibilidade cutânea.

Esta doença ocorre em todas as raças, porém é mais frequente entre os europeus. Incide na população geral em 5/100.000 habitantes, sendo a Porfiria Aguda Intermitente (PAI) a forma mais encontrada, 1-2 casos por 100.000 habitantes na população em geral e 1/500 pacientes psiquiátricos.

Existem vários fatores na deflagração da “crise porfírica”, como por exemplos, dieta hipocalórica, alguns fármacos, estresse, cirurgias, etilismo e tabagismo, dentre outros fatores ambientais. Usualmente, as crises agudas afetam primariamente o sistema nervoso central, causando dor abdominal, neuropatia motora, crises convulsivas e distúrbios comportamentais. Podem ocorrer também, quadros disautonômicos cardiovasculares, alterações hidroeletrolíticas, parada respiratória e distúrbios psiquiátricos culminando em suicídio.

QUADRO CLÍNICO

Os achados clínicos, história familiar e a elevação dos precursores das porfirinas, ácido delta aminolevulínico (ALA) e porfobilinogênio (PBG) na excreção urinária são determinantes para o diagnóstico da PAI.

As manifestações, geralmente, têm curta duração, mas os sintomas agudos podem ser severos e com mortalidade de 14%. O quadro clínico caracteriza-se por dor abdominal sem causa aparente associada à tetraparesia, e a sinais e sintomas neuropsiquiátricos e hidroeletrolíticos. A dor abdominal é o sintoma mais importante e o mais precoce. Apresenta-se como uma dor intensa, com localização difusa, e está presente em 90% dos casos, podendo ser acompanhada de náuseas, vômitos, retenção urinária, constipação, hipertensão arterial, arritmias bem como alterações eletrolíticas, destacando-se a hiponatremia. Outros sintomas como a neuropatia periférica, fundamentalmente motora, incluem fraqueza muscular e alterações da sensibilidade em membros superiores e inferiores, podendo evoluir para tetraplegia, paralisia bulbar, crises convulsivas, falência respiratória e morte; muitas vezes, a polineuropatia da porfiria aguda é confundida com a síndrome de Guillain-Barré, o que torna necessário o diagnóstico diferencial.

Os distúrbios psiquiátricos incluem ansiedade, depressão, fobias, psicose, alucinações, insônia, confusão mental. As porfirias agudas podem estar associadas ao risco de carcinoma hepatocelular.

O diagnóstico das porfirias pode ser bastante difícil, dada a sobreposição de quadros clínicos e achados bioquímicos. A precisão do diagnóstico depende da dosagem de porfirinas urinárias e fecais, da análise da atividade enzimática de eritrócitos e, eventualmente, da pesquisa de mutações.

EXAMES LABORATORIAIS

PBG DEAMINASE ERITROCITÁRIA

Para confirmação diagnóstica, é necessário determinar os níveis de PBG deaminase eritrocitária. Tal teste é limitado, pois até 10% das porfirias intermitentes agudas não cursam com redução da atividade enzimática em eritrócitos, e eritrócitos jovens tendem a ter níveis enzimáticos normais .

MUTAÇÃO DE PGB

O último passo diagnóstico é a detecção da mutação da PBG deaminase (tem 95% de sensibilidade e 100% de especificidade). Esse passo é importante, também, por detectar status de carreador genético

PORFOBILINOGENIO URINÁRIO

Feito por Urina de 24 horas.

Coleta: Coletar, de preferência durante uma crise suspeita de PIA, todo o volume de 24 horas em frasco protegido da luz.

Armazenamento: Manter a urina refrigerada entre +2 a +8ºC durante a coleta, protegido da luz.

Valor Normal: 1,0 a 1,5 mg/24 horas

ÁCIDO DELTA-AMINO-LEVULÍNICO (DOSAGEM NA URINA)

Material: Urina de 24 horas. Volume mínimo: 5 mL.

Colheita, conservação: Colher urina de 24 horas, em frasco escuro; refrigerar durante a colheita. Cerca de 50% do ALA é degradado em 24 horas em urinas não refrigeradas e expostas à luz. Conservador ácido pode ser usado, mas alcalino não.

Preparo do paciente: Não há preparo especial.

Método: Colorimétrico, após remoção de interferentes.

Interferentes: Barbitúricos, clordiazepóxido, cloroquina, clorpropamida, diazepan, ergotamina, estrógenos, etanol, hidantoinatos, anovulatórios, sulfamidicos. Todos podem interferir in vivo e inclusive precipitar crise de porfiria.

Valores normais: 1,3 - 7,0 mg/24 horas.

Confirmação Bioquímica do tipo de Porfiria Aguda

Porfiria aguda intermitente, porfiria variegata e coproporfiria hereditária são prontamente diferenciadas, especialmente quando clinicamente ativas, por um grupo de testes de segunda linha que inclui a medição da atividade da porfobilinogênio desaminase eritrocitária, assim como os níveis de porfirina urinários, plasmáticos e fecais, medidos como amostras coletadas antes de se iniciar o tratamento com hemina. Juntos, estes testes irão também identificar casos raros de porfirias duais (com deficiência de duas enzimas da via do heme).

(A) Porfiria Intermitente Aguda (PIA)

Distúrbio autossômico dominante caracterizado pela deficiência da enzima PBG deaminase. A prevalência da doença, nos EUA, é de 5-10 casos/100.000 habitantes. A porfiria intermitente aguda é rara em crianças, sendo mais comum após a puberdade. É também quatro vezes mais comum em mulheres do que em homens.

Caracteriza-se, clinicamente, pela ocorrência de ataques de dor abdominal, tetraparesia flácida e sintomas neuropsiquiátricos. Manifesta-se, geralmente, após o contato com desencadeantes ambientais. Os ataques têm duração entre horas a dias e mortalidade em torno de 14%. A dor abdominal é muito importante; geralmente tem caráter de cólica e ocorre em baixo ventre, justificando várias laparotomias exploradoras brancas. Ela pode ser acompanhada por taquicardia, hipertensão, constipação e retenção urinária aguda. Os sintomas neuropsiquiátricos são múltiplos: ansiedade, depressão, insônia, desorientação, alucinações, confusão, psicose, crises convulsivas e acometimento de pares cranianos. É importante ressaltar que a ocorrência dos sintomas psiquiátricos pode permanecer entre os ataques. A tetraparesia flácida é caracterizada por perda de força muscular e de sensibilidade, acometendo tanto musculatura proximal quanto distal Além desses sintomas, os pacientes podem apresentar anormalidades eletrolíticas (hiponatremia, por exemplo), devido tanto à presença de vômitos com reposição hipotônica quanto à secreção inapropriada de ADH. Por fim, outra característica da doença é a presença de urina cor de “vinho do porto”, decorrente do acúmulo de porfobilina, que é produto oxidado da PBG.

Os principais desencadeantes das crises são drogas, dentre as quais se destacam os barbitúricos, a rifampicina, o ácido valpróico e os anti-inflamatórios não hormonais. Dietas rigorosas com privação alimentar são também desencadeantes, bem como o tabaco e o álcool. Também podem deflagrar crises: infecções, cirurgias, estresse e hormônios esteroides. Finalmente, fatores endócrinos são de suma im ortância na etiologia, visto que a fase lútea do ciclo menstrual das mulheres é grande deflagrador de crises

As crises são marcadas por aumento maciço de ALA e PBG urinários (25-100mg/d e 50-200mg/d, respectivamente). Para sua identificação, alguns testes podem ser realizados: teste de Watsom Schwartz detecta PBG urinário, é rápido e eficiente; método de coluna de Mauzerall e Granick, quantitativo e específico, detecta tanto ALA quanto PBG, e trace PBG Kit é um método semi-quantitativo.

Para confirmação diagnóstica, é necessário determinar os níveis de PBG deaminase eritrocitária. Tal teste é limitado, pois até 10% das porfirias intermitentes agudas não cursam com redução da atividade enzimática em eritrócitos, e eritrócitos jovens tendem a ter níveis enzimáticos normais1

O último passo diagnóstico é a detecção da mutação da PBG deaminase (tem 95% de sensibilidade e 100% de especificidade). Esse passo é importante, também, por detectar status de carreador genético1.

(B) Porfiria por deficiência da ALA desidratase (porfiria Doss/ADP)

Distúrbio raro decorrente da deficiência da ALA desidratase. Duas situações clínicas podem causar inibição da ALA desidratase e deflagrar sintomas de porfiria: intoxicação por chumbo e tirosinemia hereditária tipo 1, que aumenta a succinilacetona, responsável pela inibição enzimática. Clinicamente, a porfiria Doss tem manifestação muito semelhante à da porfiria intermitente aguda, cursando com crises intermitentes de paresias, dor em membros e vômitos. Laboratorialmente, observase aumento urinário de ALA e coproporfirinogênio III, além de aumento fecal deste último. Há, ainda, aumento da zinco-protoporfirina ertitrocitária.

(C) Coproporfiria Hereditária (CPH)

Transtorno autossômico dominante, caracterizado por deficiência na coproporfirinogênio oxidase. Cursa com sintomas muito semelhantes ao da porfiria intermitente aguda, exceto pela presença de sintomas cutâneos. Sendo assim, 89% dos pacientes apresentam dor abdominal, 33%, sintomas neurológicos, 28%, sintomas psiquiátricos, 25%, sintomas cardiovasculares e 14%, sintomas cutâneos, principalmente lesões bolhosas em áreas fotoexpostas.

Laboratorialmente, há aumento de coporporfirinogênio III na urina e nas fezes. Durante as crises, há aumento também de ALA e PBG urinários.

(D) Porfiria Variegata (PV)

Distúrbio autossômico dominante caracterizado pela deficiência da protoporfirinogênio oxidade. Comum, especialmente, entre brancos na África do Sul (mutação R59W)1 . Cursa com ataques agudos similares ao da porfiria intermitente aguda, além de sintomas cutâneos. Estes são caracterizados por fragilidade cutânea, vesículas, bolhas, erosões, hiperpigmentação e hipertricose nas áreas expostas ao sol, com duração maior do que os ataques neuroviscerais.

Laboratorialmente, há aumento de protoporfirinogênio e coproporfirinogênio fecais, além de aumento de coproporfirinogênio urinário. Durante os ataques neuroviscerais, há aumento, ainda, de ALA e PBG urinários. Fora das crises, ALA e PBG se encontram em níveis normais ou apenas discretamente aumentados.