POLIMIXINAS – COMO USAR

As polimixinas são antimicrobianos polipeptídeos com mecanismo de ação distinto dos demais antimicrobianos utilizados atualmente. Dessa forma, a possibilidade de resistência cruzada com outros antimicrobianos é muito remota, permitindo que as polimixinas sejam ativas contra muitas espécies de bactérias multirresistentes. Há duas polimixinas disponíveis comercialmente, colistina (polimixina E) e polimixina B.

As polimixinas interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias gram-negativas, retirando cálcio e magnésio, necessários para a estabilidade da molécula de polissacarídeo. Esse processo é independente da entrada do antimicrobiano na célula bacteriana e resulta em aumento de permeabilidade da membrana com rápida perda de conteúdo celular e morte da bactéria. 

Além de potente atividade bactericida, as polimixinas também apresentam atividade antiendotoxina. O lipídeo A da molécula de lipossacarídeo, que representa a endotoxina da bactéria gram-negativa, é neutralizado pelas polimixinas.

Indicações

As polimixinas são ativas contra uma grande variedade de bacilos gram-negativos (incluindo P. aeruginosa e Acinetobacter spp.) incluindo muitas espécies de enterobactérias (como E. coli e Klebsiella spp.) e bacilos não-fermentadores. 

Desta forma, as polimixinas têm sido utilizadas na prática clínica no tratamento de infecções graves por bacilos gram-negativos multirressitentes como P.aeruginosa e A.baumannii, principalmente, no tratamento de pneumonias associadas à assistência à saúde, infecções da corrente sanguínea relacionadas a cateteres, nas infecções do sítio cirúgico e nas infecções do trato urinário. Entretanto, o pouco conhecimento sobre suas propriedades farmacológicas e eficácia clínica limitam sua utilização.

O consenso recomenda o uso preferencial de polimixina B em infecções invasivas, já que apresenta melhor perfil farmacocinético em humanos e menor potencial nefrotóxico. Para infecções do trato urinário inferior, recomenda-se o uso de colistina, a qual é convertida em sua forma ativa no trato urinário.

Posologia da Polimixina B 

Infecções sistêmicas

• Recomenda-se dose de ataque de 20.000 a 25.000 UI/kg, administrada durante 1h. (Segundo a diretriz de 2019)
• Para pacientes com infecções graves, a dose de manutenção deve ser de 12.500 a 15.000 UI/kg, a cada 12h, infundida em 1h.
• Diferentemente da colistina, as doses de manutenção de polimixina B não precisam de ajuste pela função renal, uma vez que sua eliminação não é predominantemente renal.
• Também não são necessárias correções nas doses, tanto de ataque quanto de manutenção, nos casos de pacientes em hemodiálise.

Pela bula anterior

I.M.: 25,000-30,000 unidades/kg/dia dividido de 4/4 ou 6/6 horas.

I.V.: 15,000-25,000 unidades/kg/dia dividido de 12/12 horas.

Atenção: A dose diária total não deve exceder 2 milhões de unidades ao dia.

Uso Intratecal: 50,000 unidades/dia por 3-4 dias, a partir de então usar dias alternados por pelo menos 2 semanas.

Ajuste para função renal

Clcr 20-50 mL/minuto: Administrar 75% a 100% da dose diária de 12/12 horas.

Clcr 5-20 mL/minuto: Administrar 50% da dose diária de 12/12 horas.

Clcr <5 mL/minuto: Administrar 15% da dose diária de 12/12 horas.

Reconstituir em (Diluente e Volume) Àgua estéril para injeção – 10mL Diluir em Solução SG 5% Volume 300 – 500mL Tempo de Administração 60 a 90 minutos

Polimixina E

  A polimixina E, também conhecida como colistina é produzida pelo Bacillus colistinus.

Posologia e correção para função renal

-       Primeiro atentar para a apresentação de polimixina E utilizada

o   Colomycin®: cada frasco contém 1 milhão de UI de colistimetato ou 33,3 mg de colistina base.

Apresentações - cada frasco ampola contém 500.000 UI ou 40mg de colistimetato de sódio; 1.000.000 UI ou 80mg de colistimetato de sódio; 2.000.000 UI ou 160mg de colistimetato de sódio.

o   Colis-Tek®: cada frasco contém 150 mg de colistina base ou 4,5 milhões de UI de colistimetato (1mg = 12.740 UI).

§  Dose máxima diária:

·       300 mg de colistina base ou,

·       9 milhões de UI de colistimetato

Pacientes obesos: dose baseada no peso corporal ideal.

Adultos: 100mg de metansulfonato de colistina cada 8 ou 12 horas, via IM ou IV. Crianças: 2,5 a 5mg/kg/dia, divididos em 2 ou 3 aplicações por via IM (administrar cada 8 ou 12 horas), ou em duas aplicações por via IV direta (administrar cada 12 horas a metade da dose diária).

Diluição -  pode ser administrado como uma infusão intravenosa de 50 ml por um período de 30 minutos. Os pacientes com um dispositivo de acesso venoso implantável total  colocado podem suportar um bolus de até 2.000.000 UI administrados em 10 ml num tempo mínimo de 5 minutos.

O Grupo de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital das Clínicas da USP  mantem a seguinte recomendação :

Atividade:

Pseudomonas e acinetobacter, mesmo os multirresistentes, tem perfil de sensibilidade muito bom (>96%).

Excelente atividade também contra: Citrobacter spp., Escherichia coli e Klebsiella spp.

Sensibilidade reduzida para Enterobacter spp. (83.3% de sensibilidade)

Não deve ser utilizada para tratamento de: Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Serratia spp, Proteus spp.

As polimixinas não são ativas contra bactérias gram-positivas e fungos.

Recomendações para o uso de colistina ( segundo a diretriz de 2019)

• Em pacientes críticos, os níveis séricos de colistina aumentam em um ritmo variado, podendo levar horas ou dias para atingir valores adequados para seu efeito bactericida. Por esse motivo, recomenda-se a administração de dose de ataque: 9.000.000 UI, infundida em 30 minutos a 1 hora, seguida de dose de manutenção 12 a 24h após.
• Para pacientes com função renal normal, a dose de manutenção é de 9.000.000 a 10.900.000 UI/dia, divididos em 2 doses, as quais devem ser infundidas em 30 minutos a 1 hora. É importante monitorar a função renal para avaliar a necessidade de ajuste de dose.
• Para pacientes em hemodiálise, doses suplementares devem ser administradas para compensar perdas de acordo com a modalidade de HD utilizada. Para pacientes em HD intermitente, a recomendação é de que, nos dias sem diálise, a dose seja de 3.950.000 UI/dia. Nos dias de diálise, uma dose suplementar pós-HD deve ser administrada: 1.200.000 UI para sessões de 3h ou 1.600.000 UI para sessões de 4h. Para pacientes em HD contínua, a dose recomendada é de 6.650.000 UI, 12/12h (aproximadamente 13.300.000 UI/dia). Já para pacientes em HD prolongada, a dose suplementar equivale a 10% da dose diária para cada hora de diálise (i.e., para uma sessão de 10h de HD, a dose é de 10% da dose diária x 10).

Toxicidade:

Neurotoxicidade:

Fraqueza, parestesias periféricas e faciais, oftalmoplegia, dificuldade de deglutição, ataxia, ptose palpebral e até mesmo bloqueio muscular com insuficiência respiratória e necessidade de suporte ventilatório. O quadro reverte com a suspensão da droga.

Nefrotoxicidade:

Aumentos dos níveis séricos de ureia e creatinina com redução do Clearence de creatinina, hematúria, proteinúria, cilindrúria e oligúria.

O mecanismo de lesão renal parece estar relacionado com o conteúdo de ácido d-aminobutírico e ácido graxo da molécula, e é semelhante ao efeito do antibiótico na membrana externa bacteriana. Ocorre aumento de permeabilidade da membrana, facilitando o fluxo de cátions, ânions e água, provocando edema e lise celular.

É dependente da concentração e da duração da exposição ao antibiótico.

Outras:

alergias levando à lesão cutânea (tipo urticária), dor no local de injeção (intramuscular), tromboflebite (injeção EV), febre e eosinofilia.

Referencias

http://www.hcnet.usp.br/adm/dc/gcih/pdf/orientacoes%20para%20uso%20de%20colistina.pdf

http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/polimixinas6.htm

http://www.pacientegrave.com/2011/07/posologia-da-polimixina-b.html

http://www.nhu.ufms.br/v2/documentos/manuais/manual.pdf

http://www.misodor.com/FARMACON/COLISTINA.html

Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP,  et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy. 2019 Jan;39(1):10-39. doi: 10.1002/phar.2209. PMID: 30710469; PMCID: PMC7437259.