Tratamento das Leishmanioses
1 - Antimoniato de N-metil-glucamina (Glucantime) (droga de 1ª escolha)
Os antimoniais pentavalentes são indicados para o tratamento de todas as formas de leishmaniose tegumentar, embora as formas mucosa e mucocutânea exijam maior cuidado, por apresentarem respostas mais lentas e maior possibilidade de recidivas. Visando padronizar o esquema terapêutico, a OMS recomenda que a dose deste antimonial seja calculada em mg/SbV /Kg/dia, SbV significando antimômio pentavalente.
O antimonial - N- metil glucamina, apresenta-se, comercialmente, em frasco de 5ml, que contém 405mg do antimônio pentavalente (SbV - antimônio pentavalente) e cada ml contém 81 mg de SbV.
OBS -Não havendo resposta satisfatória com o tratamento pelos antimoniais pentavalente, as drogas de segunda escolha são a Anfotericina B e a Pentamidina.
a) Modo de Aplicação: as aplicações devem ser por via parenteral, intramuscular ou endovenosa. Por via intramuscular podem apresentar o inconveniente da dor local devido ao volume da aplicação. Caso se opte pela via intramuscular, deve-se realizar a alternância dos locais de aplicação.
Por via endovenosa, não há necessidade de diluição. No entanto, a diluição para 20 ml utilizando-se soro fisiológico pode facilitar a aplicação lenta da medicação. A aplicação, com agulha fina, deve ter uma duração mínima de 5 minutos. A aplicação deve ser lenta (duração mínima de 5 minutos), com agulha fina (calibre 25x7 ou 25x8) e sem necessidade de diluição. Para possibilitar o repouso após a administração, geralmente é aconselhável a aplicação do medicamento no final do dia. Vale ressaltar que não existe diferença entre as vias EV e IM, no que diz respeito à eficácia e segurança da droga.
Aplicação em adulto de 60kg
15 mg Sb5+ x 60 kg = 900 mg Sb5+.
Glucantime 1,5 g do antimoniato com 405 mg de Sb5+ (81mg de SbV/ml) -- 2 ampolas Endovenosa
Diluida para 10ml de solução glicosada - lentamente em 30 minutos.
Tempo de tratamento - 20 dias - uso diário nesse período
Forma mucosa deve ser tratada com 20mg SbV/Kg/dia durante 30 dias, ou pode prolongar-se até a cura clínica, com rigorosa vigilância do paciente, e sempre que possível deve ser feito em âmbito hospitalar.
b) Contra-indicações: não deve ser administrado em gestantes e portadores de tuberculose pulmonar e malária.
Nas gestantes, estas drogas atravessam a barreira transplacentária e podem impregnar o tecido nervoso do feto, levando a síndromes severas de retardamento mental. O tratamento destes casos consiste em cuidados locais, observação clínica, e a utilização de anfotericina B.
Nos casos de tuberculose pulmonar ou malária deve ser efetuado o tratamento destes primeiramente.
CUIDADOS MAIORES
Há restrições para o tratamento em pacientes com idade acima dos 50 anos, portadores de cardiopatias, nefropatias, hepatopatias e Doença de Chagas, havendo necessidade de avaliação e monitorização rigorosa para orientação da conduta terapêutica.
OBS.: O antimoniato de N-metilglucamina é indicado no tratamento de mulheres com leishmaniose tegumentar (forma cutânea e/ou mucosa) que estejam em período de amamentação, pois a concentração de Sb+5 no leite materno é pequena (3,5μg Sb/mL), fato que não implicaria na absorção pelo recém-nascido.
c) Efeitos Colaterais: podem ocorrer um ou mais efeitos colaterais, na seguinte ordem de freqüência: artralgia, mialgia, inapetência, náuseas, vômitos, plenitude gástrica, epigastralgia, pirose, dor abdominal, prurido, febre, fraqueza, cefaléia, tontura, palpitação,insônia, nervosismo, choque pirogênico, edema, insuficiência renal aguda (IRA). Pode ainda ocorrer erupção de herpes zoster. Essas queixas são, geralmente, discretas ou moderadas e raramente exigem a suspensão do tratamento. No entanto, podem ocorrer alterações cardíacas e/ou renais que obriguem a interrupção do tratamento.
d) Monitoramento de toxicidade: acompanhamento eletrocardiográfico e avaliação da função renal, semanalmente, especialmente em pacientes acima de 50 anos. Os exames do perfil hepático (transaminases, fosfatase alcalina) e amilase também devem ser solicitados semanalmente.
No caso de observar-se bradicardia, arritmias ou hipotensão arterial, o caso deve ser discutido com o médico do serviço de referência antes da aplicação do medicamento. Estas alterações geralmente contra-indicam a aplicação do Glucantime, devido ao risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca grave ou parada cardiorespiratória. Elas são diretamente proporcionais à dose e à duração do tratamento, sendo mais comuns já nos últimos di
Uso na Leishmaniose Tegumentar (LTA)
a) Lesões Cutâneas: a dose recomendada é de 15mg SbV /Kg/dia para o adulto (máximo 3 ampolas por dia) durante 20 dias consecutivos.
Se não houver cicatrização completa após 12 semanas do término do tratamento, o esquema deverá ser repetido apenas uma vez. Em caso de não resposta, utilizar uma das drogas de segunda escolha. Na forma difusa, as recidivas podem ser frequentes, sendo necessário encaminhar o paciente para serviços especializados.
b) Lesões Mucosas: em todas as formas de acometimento mucoso a dose recomendada é de 20mg/SbV /Kg/dia (máximo 3 ampolas por dia), durante 30 dias consecutivos. Se não houver cicatrização completa após 12 semanas do término do tratamento, o esquema deverá ser repetido apenas uma vez. Em caso de não resposta, utilizar uma das drogas de segunda escolha.
1.2. Uso na Leishmaniose Visceral
O esquema terapêutico recomendado é o antimoniato N-metil-glucamina na dose de 20 mg de Sbv Kg/dia, por via endovenosa ou intramuscular, com limite máximo de 3 ampolas/dia, por no mínimo 20 e no máximo 40 dias consecutivos.
Deve-se fazer acompanhamento clínico e laboratorial do caso. Alguns pacientes são resistentes ao Glucantime e devem ser tratados com medicamentos de segunda escolha.
Os casos moderados e graves de leishmaniose visceral devem ser internados e tratados em hospitais de referência. Os casos leves podem ser tratados ambulatorialmente.
Observações: Algumas vezes, no início do tratamento, há uma exacerbação do quadro clínico, com aumento do infiltrado, eritema das lesões, aumento da secreção nasal e faríngea. Presume-se que isto decorra de uma resposta aos antígenos liberados com a morte do parasita (reação do tipo Jarich-Herxheimer). Em casos de lesões de laringe, pode ocorrer edema e insuficiência respiratória aguda. Por isso é aconselhável que a medicação seja administrada por equipe especializada, em ambiente hospitalar e com possibilidade de ser traqueostomizado com urgência.
2 - Drogas de segunda linha
Quando existe resistência ou contra-indicação ao uso de Glucantime, pode ser necessário o uso de medicamentos de segunda linha. Estes medicamentos devem ser indicados pelos clínicos de referência ou por médicos dos serviços de referência.
Não havendo resposta satisfatória com o tratamento pelo antimonial pentavalente, as drogas de segunda escolha são a anfotericina B e as pentamidinas (sulfato de pentamidina e mesilato de pentamidina).
2.1 Anfotericina B
O desoxicolato de Anfotericina B é um antibiótico poliênico com excelente atividade in vitro na destruição de Leishmania intra e extracelular. É considerada como droga de primeira escolha no tratamento de gestantes e de segunda escolha quando não se obtém resposta ao tratamento com o antimonial pentavalente ou na impossibilidade de seu uso.
Apresentação : É formulada em suspensão coloidal e comercializada em frasco-ampolas com 50mg
Mecanismo de ação
É uma droga leishmanicida, atuando nas formas promastigotas in vitro e amastigotas in vivo de Leishmania. Apresenta toxicidade seletiva por sua interferência nos ésteres (episterol precursor do ergosterol) da membrana citoplasmática de Leishmania.
Anfotericina B
Apresentação: 1 frasco = 50mg
Dose/Modo de Aplicação
Inicia-se com 0,5mg/Kg/dia em dias alternados, aumentando gradualmente até a dose total de 1mg/Kg, sem ultrapassar 50mg. Administração é feita por via endovenosa, gota a gota, lentamente (4 horas de infusão) diluída em soro glicosado a 5%, utilizando equipo em Y, sendo um frasco com anfotericina e outro com 50 a 100mg de hidrocortizona, para evitar a flebite. Deve ser administrada em dias alternados até a cura clínica, o que deve ocorrer quando atingir as seguintes doses totais: na forma cutânea, 1 a 1,5gr; nas formas mucosas e cutâneo-mucosa, 2,5 a 3gr.
Anfotericina B - 50mg diluída em 250ml de Solução glicosada a 5% EV, infundir em 4 horas
Hidrocortisona 100mg ev juntamente
Se necessário, esta dose total poderá ser elevada desde que o paciente esteja sob vigilância clínica rigorosa, acompanhada das provas laboratoriais que permitam avaliar, principalmente, a função renal.
Recomenda-se realizar avaliação clínica e laboratorial antes do início do tratamento, fazendo-se avaliação cardiológica, exames bioquímicos para avaliação das funções renal (dosagem de uréia, creatinina e k). Avaliação da função hepática (dosagem de bilirrubinas, transaminases e fosfatase alcalina) e hemograma. Essas avaliações deverão ser feitas semanalmente.
Em idosos a reavaliação da função renal e cardíaca deve ser feita 2 vezes por semana, desde que haja alterações.
É importante enfatizar que a medicação deve ser feita sob vigilância em serviços especializados, com o paciente hospitalizado.
Os efeitos colaterais de ocorrência mais frequente (febre,anorexia, náuseas, vômitos e flebite) podem ser atenuados ou evitados com o uso de antipiréticos, antieméticos ou de 50 a 100mg de hidrocortisona, acrescentados ao soro.
É contra indicada para administração em gestantes, cardiopatas, nefropatas e hepatopatas.
ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL
Esta droga está registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para uso no tratamento da LV, mas não existe registro para uso na LTA, sendo considerada uma droga off label para essa indicação, pois ainda não há eficácia comprovada por meio de ensaios clínicos controlados que possam respaldar o seu uso rotineiro. O uso off label de qualquer medicamento pode ser realizado por conta e risco do médico que o prescreve. A recomendação está baseada em experiências relatadas na literatura que permitem indicar o uso da anfotericina B lipossomal para LTA, nos casos em que todas as demais opções terapêuticas tenham sido utilizadas sem sucesso ou contraindicadas.
Recomenda-se o antimoniato de N-metil glucamina como fármaco de primeira escolha para o tratamento da LV, exceto em algumas situações, nas quais se recomenda o uso da anfotericina B, prioritariamente em sua formulação lipossomal.
A lista de indicações para utilização da anfotericina B lipossomal inclui pacientes que atendam a pelo menos um dos critérios abaixo:
• idade menor que 1 ano;
• idade maior que 50 anos;
• escore de gravidade: clínico >4 ou clínico-laboratorial >6;
• insuficiência renal;
• insuficiência hepática;
• insuficiência cardíaca;
• intervalo QT corrigido maior que 450ms;
• uso concomitante de medicamentos que alteram o intervalo QT;
• hipersensibilidade ao antimonial pentavalente ou a outros medicamentos utilizados para o tratamento da LV;
• infecção pelo HIV;
• comorbidades que comprometem a imunidade;
• uso de medicação imunossupressora;
• falha terapêutica ao antimonial pentavalente ou a outros medicamentos utilizados para o tratamento da LV;
• gestantes.
Nas situações em que o paciente apresente hipersensibilidade ou falha terapêutica ao antimonial pentavalente e não se enquadre em nenhum dos critérios de indicação para utilização da anfotericina B lipossomal, poderá ser adotado como alternativa terapêutica o desoxicolato da anfotericina B.
Anfotericina B Lipossonal
- Apresentação Frasco/ampola com 50mg de anfotericina B lipossomal liofilizada
- Dose e via de aplicação : 3mg/kg/dia, durante 7 dias,
ou 4mg/kg/dia, durante 5 dias em infusão venosa, em uma dose diária
- Diluição : Reconstituir o pó em 12mL de água estéril para injeção, agitando vigorosamente o frasco por 15 segundos, a fim de dispersar completamente a anfotericina B lipossomal. Obtém-se uma solução contendo 4mg/mL de anfotericina B lipossomal. Essa solução pode ser guardada por até 24 horas à temperatura de 2°C a 8°C.
Rediluir a dose calculada na proporção de 1mL (4mg) de anfotericina B lipossomal para 1mL a 19mL de soro glicosado a 5%. A concentração final será de 2mg a 0,2mg de anfotericina B lipossomal/mL A infusão deverá ser iniciada em, no máximo, 6 horas após a diluição final
- Tempo de infusão : 30 a 60 minutos
2.2 - PENTAMIDINA
Pentamidina: é usada como medicamento alternativo nos casos que não respondem ou nos quais o paciente apresente contra-indicação aos antimoniais pentavalentes e à Anfotericina B convencional e lipossomal. No entanto, sua eficácia é bastante variável e pode causar efeitos colaterais graves.
3. Critérios de cura e acompanhamento pós-tratamento
O critério de cura é clínico e recomenda-se que seja feito o acompanhamento mensal do paciente. Nos casos de forma cutânea, o critério de cura é definido pelo aspecto clínico das lesões que devem apresentar reepitelização das lesões ulceradas, regressão total da infiltração e eritema até 12 semanas após a conclusão do esquema terapêutico.
Na forma mucosa, o critério de cura é clínico e definido pela regressão de todos os sinais e comprovado pelo exame otorrinolaringológico até 12 semanas após a conclusão do esquema terapêutico.
Na forma visceral, o critério de cura é a regressão de manifestações clínicas como hepatoesplenomegalia, remissão da febre e recuperação do peso e do estado geral do paciente.
Acompanhamento: o paciente deve retornar mensalmente à consulta durante três meses consecutivos após o término do esquema terapêutico para ser avaliada a cura. Os casos em que o tratamento foi irregular ou que haja suspeita de recidiva neste acompanhamento devem ser encaminhados para os serviços de referência.
4. Leishmaniose tegumentar e outros patógenos Pode ocorrer associação de leishmaniose tegumentar com outras doenças, tais como: esquistossomose mansônica, hanseníase, tuberculose pulmonar ou extra pulmonar, paracoccidiodomicose, malária, cromoblastomicose, entre outras. Nesses casos, em doenças que o tratamento for com dose única, ou poucas doses, como: esquistossomose mansônica e malária – pode-se tratar inicialmente estas doenças com as drogas indicadas e posteriormente começar o tratamento para LTA com antimoniais pentavalentes em suas doses habituais ou então fazer anfotericina B em esquema padronizado neste manual. As outras doenças devem ser tratadas com seus respectivos esquemas terapêuticos, associando-se a anfotericina B na sua dose habitual.
Fontes :
http://www.pbh.gov.br/smsa/biblioteca/protocolos/leishmanioseteguvis.pdf
https://www.revistas.ufg.br/iptsp/article/download/33601/17786
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_vigilancia_leishmaniose_tegumentar_americana.pdf
https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/gm/2017/MatrizesConsolidacao/comum/37559.html
https://www.gov.br/ebserh/pt-br/hospitais-universitarios/regiao-sudeste/hc-ufu/saude/epidemiologia/protocolos/orientacoes-para-solicitacao-de-anfotericina-b-lipossomal/orientacoes-tratamento-de-leishmaniose-visceral-e-tegumentar