TRATAMENTO DE HIPERTIREOIDISMO

Considerações iniciais

A  tireóide é a maior glândula endócrina do nosso corpo e responsável pela produção dos hormônios tireoidianos (T3 e T4), envolvidos com diversos componentes da homeostase do organismo em múltiplos órgãos e sistemas. 

Histologicamente, essa glândula é formada por uma infinidade de folículos esféricos, formados por um epitélio de células cubóides especializadas em produzir os hormônios tireoidianos (células foliculares). A disfunção da glândula tireoide, seja por uma ação aumentada ou diminuída, produz algumas doenças. Quando ocorre uma hiperatividade, temos o hipertireoidismo.

O hipertireoidismo é definido como a hiperatividade da glândula tireoide, com aumento da produção e liberação dos hormônios tireoidianos (T3 e T4, triiodotironina e tiroxina, respectivamente).  É importante não confundir o hipertireoidismo com a doença tireotoxicose, que corresponde ao excesso de hormônios tireoidianos circulantes em excesso secundário a hiperfunção ou não da tireoide. 

O hipertireoidismo, de forma geral,  é mais comum em mulheres do que homens. Tende a se manifestar entre os 20 e 40 anos de idade, segundo a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. 

No interior de cada folículo há um material denominado “coloide”. Os folículos estão embebidos no estroma glandular, que contém a microvasculatura e as células intersticiais. Entre elas as células parafoliculares (células medulares C), secretoras de um outro hormônio – a calcitonina, que, tal como o PTH, está envolvida no metabolismo do cálcio e do fósforo. As células do epitélio folicular possuem dois polos e, portanto, duas membranas a membrana apical (voltada para o lúmen folicular ou “colóide”) e a membrana basal (voltada para o interstício e capilares). 

As reações bioquímicas de síntese hormonal ocorrem em torno da membrana apical. Onde se encontra a enzima determinante de todo este processo: a tireoperoxidase (TPO), localizada em suas microvilosidades. 

O iodo é adquirido pela dieta (sal e frutos do mar). Ele é captado sob a forma do íon iodeto pela célula folicular através do carreador Na/I da membrana basal (membrana plasmática da face externa da célula). Este transporte ativo é capaz de garantir uma concentração de iodeto livre 30-40 vezes maior que a do plasma. A enzima tireoperoxidase atua catalisando três importantes reações: 

Oxidação do iodo Combinando o iodeto com o peróxido de oxigênio (H2O2). A organificação do iodo depende de uma proteína chamada pendrina, presente na membrana apical das células tireoidianas. Esta proteína forma um poro de passagem do iodo para o interior do colóide.  Iodação dos resíduos de tirosina da tireoglobulina. Formando as Iodotirosinas: MIT = Monoiodotirosina e DIT = Diiodotirosina. Acoplamento das iodotirosinas, formando os hormônios tireoidianos (iodotironinas): T3 (Triiodotironina) = MIT + DIT; T4 (Tetraiodotironina ou tiroxina) = DIT + DIT.

 Os hormônios tireoidianos ficam armazenados no colóide até que pequenas porções de colóide são, a cada momento, engolfadas pela membrana apical da célula (pinocitose), formando vesículas que logo se fundem com lisossomos (ricos em proteases ácidas).  

No interior dos lisossomos, a tireoglobulina é hidrolisada, liberando MIT, DIT, T3 e T4, além de fragmentos peptídicos e aminoácidos.  Nesse momento, o T3 e o T4 são liberados para a corrente sanguínea, passando pela membrana basal através de um carreador hormonal específico (MCT).  Enquanto isso, o MIT e o DIT liberados no citoplasma sofrem ação de uma enzima desiodase tipo 1, devolvendo o iodeto para a célula (um mecanismo de conservação do iodo).

 A tireoide produz e libera muito mais T4 do que T3, numa proporção de 20:1. No entanto, o T3 é o maior responsável pela atividade fisiológica dos tecidos periféricos. Na verdade, o T4 penetra nas células dos órgãos-alvo e logo é convertido em T3 por intermédio da desiodase tipo 1 (maioria dos tecidos) ou desiodase tipo 2 (cérebro, hipófise), ao retirar um átomo de iodo do anel externo do T4. Porém, vale destacar que nem todo o T4 é convertido em T3. Na verdade, cerca de 35% são convertidos em T3

Contudo, é melhor compreender a epidemiologia a partir das etiologias possíveis para o hipertireoidismo, como veremos a seguir. Embora hipertireoidismo e tireotoxicose não sejam a mesma coisa, as principais etiologias da tireotoxicose consistem em hipertireoidismo primários causado por algumas condições como: 

Doença de Graves

Bócio Multinodular tóxico (BMN)

Adenomas tóxicos.

Tratamento

O tratamento do hipertireoidismo depende da causa, mas pode compreender

Captação de iodo radioativo

Metimazol ou propiltiouracil

Betabloqueadores

Iodo farmacológico

Cirurgia

Medicamentoso - Metimazol e propiltiouracila

Esses fármacos antitireoidianos bloqueiam a peroxidase tireoidiana, diminuindo a organificação de iodo, e alteram a reação de acoplamento. A propiltiouracila em altas doses também inibe a conversão periférica de T4 em T3.

Metimazol

Metimazol é o fármaco preferido. A dose inicial usual de metimazol é de 5 a 20 mg por via oral 2 ou 3 vezes ao dia. A normalização do TSH atrasa a normalização dos níveis de T4 e T3 em uma ou mais semanas. Portanto, quando os níveis de T4 e T3 normalizam, reduz-se a dose para a menor dose eficaz, geralmente 2,5 a 10 mg de metimazol, uma vez ao dia para evitar a indução de hipotireoidismo. Em geral, o controle é alcançado em 2 a 3 meses. Doses de manutenção de metimazol podem ser mantidas por um ou vários anos, dependendo das circunstâncias clínicas.

Carbimazol

O carbimazol, amplamente utilizado na Europa, mas que não está disponível no Brasil é rapidamente convertido em metimazol. A dose inicial é semelhante à do metimazol; a dose de manutenção é de 2,5 a 10 mg por via oral uma vez ao dia ou 2,5 a 5 mg duas vezes ao dia.

Propiltiouracil

Por causa da insuficiência hepática grave em alguns pacientes < 40, especialmente crianças, propiltiouracila agora só é recomendada em situações especiais (p. ex., no 1º trimestre de gestação, na tempestade tireotóxica). A dose inicial usual de propiltiouracila é de 100 a 150 mg por via oral a cada 8 horas. Controle rápido pode ser obtido com o aumento da dose de propiltiouracila para 150 a 200 mg a cada 8 horas. Essas doses ou doses mais altas (até 400 mg a cada 8 horas) são geralmente reservadas para pacientes gravemente enfermos, incluindo aqueles com tireotoxicose, para bloquear a conversão de T4 em T3. A dose de manutenção com propiltiouracil é de 50 mg, duas vezes ao dia ou 3 vezes ao dia

Portanto, a propiltiouracila é preferível para o tratamento da tireotoxicose, pois as altas dosagens utilizadas (acima de 800 mg por dia) bloqueiam parcialmente a conversão periférica de T4 em T3, além de diminuir a produção na tireoide. A combinação de alta dose de propiltiouracila e dexametasona, também um potente inibidor da conversão de T4 em T3, pode aliviar os sintomas de hipertireoidismo grave como visto em pacientes com tireotoxicose e restabelecer as concentrações normais de T3 em uma semana.

Efeito medicamentoso

Cerca de 20 a 50% dos pacientes com doença de Graves permanecem em remissão após 1 ou 2 anos de tratamento com qualquer um dos fármacos.

O retorno ao normal ou a diminuição significativa do tamanho da glândula, a restauração das concentrações normais de TSH sérico e o hipertireoidismo menos grave antes do tratamento são bons sinais prognósticos para remissão a longo prazo. O uso concomitante de tratamento antitireoidiano e levotiroxina não melhora a taxa de remissão em pacientes com doença de Graves.

No bócio nodular tóxico como raramente sofre remissão, o tratamento com fármacos antitireoidianos é administrado apenas no preparo para tratamento cirúrgico ou com Iodo-131.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos incluem exantema, reações alérgicas, função hepática anormal (incluindo insuficiência hepática com propiltiouracila). Pacientes com alergia a um dos fármacos podem tê-la substituída por outra, mas pode ocorrer sensibilidade cruzada.

Efeitos colaterais graves ocorrem em 1% dos pacientes e incluem poliartrite grave, agranulocitose e hepatite tóxica. A agranulocitose ocorre em 0,5% dos pacientes, devendo os mesmos estarem orientados se apresentarem febre, odinofagia ou lesões na mucosa oral. Ocorrência de uma reação grave é indicação de suspensão imediata e contraindica a reintrodução das tionamidas.
Hemograma e provas de função hepática basais devem ser solicitados antes da introdução do medicamento para estabelecimento de valores pré-tratamento. Devem ser repetidos somente na vigência de sinais ou sintomas sugestivos de seus efeitos colaterais graves (agranulocitose ou hepatite medicamentosa).

Se ocorrer agranulocitose, o paciente não pode trocar a medicação, devendo-se utilizar outra modalidade de tratamento (p. ex., radioiodo, cirurgia). Deve-se evitar o uso de outro fármaco da mesma classe; em vez disso, utilizar outra terapia (p. ex., radioiodo, cirurgia).

Potenciais efeitos adversos ou outras características variam entre os dois fármacos e orientam as indicações para cada um. O metimazol precisa ser administrado apenas uma vez ao dia, o que melhora a adesão ao tratamento. Além disso, quando o metimazol é utilizado em doses inferiores a 20 mg por dia, a agranulocitose é menos comum; com propiltiouracila, a agranulocitose pode ocorrer com qualquer dosagem.

 O metimazol foi utilizado de maneira bem-sucedida em gestantes e amamentando sem complicações fetais ou infantis, Porém, apesar de  raro o metimazol foi associado a defeitos gastrointestinais e do couro cabeludo em recém-nascidos e com embriopatia. Devido a essas complicações, propiltiouracil é utilizado no 1º trimestre da gestação.

Agranulocitose definida como contagem absoluta de neutrófilos < 500/mm3 ) foi relatada em < 0,2%, geralmente nas primeiras semanas ou meses de tratamento. Os sintomas mais comuns apresentados são febre, mal-estar e dor de garganta. Apresentações mais sérias são infecções graves de tecidos profundos, septicemia e choque séptico. A patogênese não é completamente compreendida. Respostas imunologicamente mediadas e toxicidade direta foram postuladas . Um polimorfismo específico nos genes do antígeno leucocitário humano (HLA) foi associado à agranulocitose induzida por ATD. Por exemplo, os alelos HLA-B*27:05, HLA-B*38:02 e HLA-DRB1*08:03 aumentam a suscetibilidade à agranulocitose induzida por ATD.

Uma contagem completa de células sanguíneas com contagem diferencial de leucócitos é recomendada antes do início da terapia com medicamentos antitireoidianos. Uma agranulocitopenia transitória (contagem de granulócitos, < 1500/mm 3 ) pode ser uma manifestação da própria tireotoxicose, pode ocorrer durante as primeiras semanas de terapia antitireoidiana, mas também pode ser um prenúncio de agranulocitose. Se as medições seriadas da contagem de leucócitos permanecerem constantes ou retornarem ao normal, o tratamento pode ser continuado. Mas se a contagem de leucócitos mostrar uma tendência de queda, o medicamento antitireoidiano deve ser interrompido.

Betabloqueadores

Sinais e sintomas de hipertireoidismo decorrentes de estímulo adrenérgico podem responder a betabloqueadores; o propranolol é o mais utilizado, mas atenolol e metoprolol podem ser preferíveis. Outras manifestações tipicamente não respondem. Manifestações que tipicamente respondem a betabloqueadores: taquicardia, tremor, sintomas mentais, atraso palpebral; ocasionalmente, intolerância ao calor e sudorese, diarreia, miopatia proximal

As manifestações que tipicamente não respondem aos betabloqueadores são: bócio, exoftalmia, perda ponderal, aumento do consumo de oxigênio e dos níveis de tiroxina circulantes.

O propranolol reduz rapidamente a frequência cardíaca, geralmente 2 a 3 horas após administração por via oral e minutos após administração IV. O esmolol só deve ser utilizado em uma unidade de terapia intensiva porque requer titulação e monitoramento rigorosos.

Os betabloqueadores também são indicados para a taquicardia do hipertireoidismo, especialmente nos idosos, pois os antitireoidianos demoram algumas semanas até se tornarem totalmente eficazes. Os bloqueadores de canais de cálcio podem controlar as taquiarritmias em pacientes para os quais betabloqueadores sejam contraindicados.

Iodeto de sódio radioativo (iodo-131, radioiodo)

Hoje amplamente utilizado na terapia do hipertireoidismo. Assim como a cirurgia, é classificado como um tratamento definitivo do hipertireoidismo. É considerado um tratamento simples, seguro e até mesmo a opção mais econômica quando comparada aos outros tratamentos disponíveis, incluindo as DAT.

O 131I é indicado como primeira escolha terapêutica nos casos de pacientes com contraindicações para o uso de DAT e/ou cirurgia, ou recidiva do hipertireoidismo após tratamento com DAT. Também deve ser considerado como terapia inicial em casos em que o controle definitivo e rápido do hipertireoidismo é desejado, como em pacientes cardiopatas e idosos, e mulheres em idade fértil que planejam gravidez no futuro, evitando os riscos do hipertireoidismo para a gestação e puerpério. O tratamento é contraindicado na gestação, lactação, na presença de lesão suspeita ou confirmada de câncer de tireoide, e em mulheres com planos de gestação em período inferior a quatro a seis meses. Deve ser solicitado exame para exclusão de gravidez a todas as mulheres em idade fértil, antes da administração da dose.

A administração do 131I é realizada por via oral e este pode ser dissolvido em água ou em cápsula, sendo prontamente absorvido e organificado pelas células foliculares da tireoide. A radiação induzida pelo 131I provoca uma resposta inflamatória seguida de destruição local e fibrose progressiva, contribuindo para a redução do volume da glândula, mais pronunciada no primeiro ano após a dose. Não é necessário recomendar uma dieta especial, mas apenas deve ser evitada a ingestão de quantidades excessivas de iodo (por exemplo, compostos contendo multivitaminas). O uso prévio de betabloqueadores deve ser considerado em pacientes muito sintomáticos e/ou com risco aumentado para complicações no caso de piora do quadro de tireotoxicose.

A indicação do tratamento prévio com DAT para evitar a exacerbação do quadro de tireotoxicose é controversa. Estudos prospectivos e randomizados que avaliaram os níveis dos hormônios tireoidianos após administração do 131I observaram diminuição significativa dos níveis de T4L e T3 em pacientes pré-tratados ou não com MMI. No caso de ser realizado o pré-tratamento com DAT, estas devem ser interrompidas por quatro a sete dias antes do tratamento com 131I. O pré-tratamento com MMI não altera a eficácia do tratamento do hipertireoidismo, mas o pré-tratamento com PTU pode resultar em aumento da falência terapêutica. A reintrodução do MMI após sete dias da terapia com 131I parece evitar a exacerbação da tireotoxicose, não interferindo na eficácia do tratamento.

A dose escolhida pode ser calculada para cada paciente considerando a captação de iodo e o volume da glândula ou fixa. Ensaios prospectivos indicam que a dose fixa ou regime individualizado têm eficácia similar sobre a taxa de cura do hipertiroidismo. A dose é geralmente calculada em microcuries (uCi) ou megabecquerels (MBq) por grama (g) de tecido da tireoide, com base no tamanho da tireoide e captação de iodo de 24 horas. Recomenda-se 160-200 uCi/g [5,9-7,4 MBq/g] para assegurar o tratamento bem-sucedido. Alternativamente, uma dose fixa de 10 a 15 mCi [MBq 370-555] pode ser utilizada. A administração de doses baixas de iodo pode ser uma tentativa de curar o hipertireoidismo sem causar hipotireoidismo, mas essa abordagem resulta numa maior taxa de falha de tratamento.

Doses maiores são recomendadas em pacientes com comorbidades que podem ser agravadas pela persistência do hipertireoidismo, em condições de aumento de radiorresistência (bócios com maior volume, hipertireoidismo grave). Usando cálculo de dose, as atividades ficam tipicamente na faixa de 5 a 15 mCi 131I (correspondente a 185-555 MBq).

Aproximadamente 20% dos pacientes tratados com 131I apresentam falha terapêutica. As características associadas a uma maior taxa de falha são a presença de bócio volumoso (> 50 ml), captação de iodo elevada (> 90%) e níveis séricos de T3 elevados (> 500 ng / mL) no diagnóstico.

O Iodo-131 constitui o tratamento mais comum para hipertireoidismo em países como os Estados Unidos,  sendo recomendado como tratamento de escolha para doença de Graves e bócio nodular tóxico em todos os pacientes, incluindo crianças. A dosagem de Iodo-131 é complexa, porque a resposta da glândula não é previsível; alguns médicos administram uma dose padrão de 8 a 15 millicurie. Outros ajustam a dose com base no tamanho estimado da tireoide e na captação de 24 horas para fornecer uma dose de 80 a 120 microcurie/g de tecido tireoidiano.

Quando se administra o Iodo-131 em dose suficiente para causar eutireoidismo, cerca de 25 a 50% dos pacientes passam a apresentar hipotireoidismo mais ou menos 1 ano mais tarde, e a incidência continua aumentando anualmente. Assim, a maioria dos pacientes finalmente se torna hipotireoidiana. Entretanto, se forem utilizadas doses mais baixas, a incidência de recidiva é maior. Doses mais altas, como 10 a 20 millicurie, costumam causar hipotireoidismo em 6 meses e, portanto, a ablação (isto é, ou seja, com Iodo-131) tornou-se a abordagem terapêutica de escolha.

O iodo radioativo não é utilizado durante a lactação porque ele pode entrar no leite materno e causar hipotireoidismo no neonato. Ele não é utilizado durante a gestação porque atravessa a placenta e pode causar hipotireoidismo fetal grave. Não há provas de que ele aumente a incidência de tumores, leucemia, câncer de tireoide ou defeitos de nascença em crianças nascidas de mães com hipertireoidismo prévio que engravidaram mais tarde na vida.

Iodo em doses farmacológicas

Iodo em doses farmacológicas inibe a liberação de T3 e T4 em questão horas e também inibe a organificação do iodo, um efeito transitório com duração de alguns dias a uma semana, após o que a inibição usualmente cessa. O iodo é utilizado para tratamento de emergência da tireotoxicose, para pacientes com hipertireoidismo submetidos a cirurgia não tireoidiana de emergência, e ( para preparação pré-operatória de pacientes com hipertireoidismo submetidos à tireoidectomia como ele também diminui a vascularização da tireoide). Iodo geralmente não é utilizado para tratamento de rotina do hipertireoidismo. A dose habitual é 2 a 3 gotas (100 a 150 mg) de uma solução saturada de iodeto de potássio, por via oral, 3 ou 4 vezes ao dia ou iodeto de sódio em soro fisiológico a 0,9% 1 L 0,5 a 1 g, IV administrada lentamente uma vez ao dia. Complicações da terapia com iodo incluem inflamação das glândulas salivares, conjuntivite e exantema.

Cirurgia

Indica-se a cirurgia para pacientes com doença de Graves cujo hipertireoidismo tenha reincidido após tratamento com doses antitireoidianas e que se recusam a utilizar Iodo-131, pacientes que não toleram outros fármacos, pacientes com bócios muito volumosos e alguns pacientes mais jovens com adenoma tóxico e bócio multinodular. A cirurgia pode ser realizada em pacientes idosos com bócios nodulares gigantes.

A cirurgia habitualmente restabelece a função tireoidiana normal. As recidivas pós-operatórias variam de 2 a 16%; o risco de hipotireoidismo está diretamente relacionado com a extensão da cirurgia. Paralisia das pregas vocais e hipoparatireoidismo são complicações incomuns. Solução saturada de iodeto de potássio, 3 gotas (cerca de 100 a 150 mg) por via oral 3 vezes ao dia, deve ser administrada por 10 dias antes da cirurgia para reduzir a vascularização da glândula. Deve-se primeiro administrar metimazol porque o paciente precisa estar eutireoideo antes da administração de iodo. Pode-se acrescentar dexametasona para restaurar rapidamente o eutireoidismo. Os procedimentos cirúrgicos no pescoço anterior são mais difíceis em pacientes que foram previamente submetidos a tireoidectomias ou tratamento com radioiodo.

Tratamento da tireotoxicose

O regime de tratamento para tireotoxicose é mostrado na páguna  CRISE TIREOTÓXICA, clique aqui 

Tratamento de dermopatia infiltrativa e oftalmopatia

Na dermopatia infiltrativa (na doença de Graves), corticoides tópicos ou injeções de corticoide nas lesões pode diminuir a dermopatia. Às vezes, a dermopatia remite espontaneamente após meses ou anos.

Oftalmopatia deve ser tratada em conjunto por endocrinologista e oftalmologista e pode necessitar de selênio, corticoides, irradiação orbital e cirurgia. Tireoidectomia cirúrgica pode ajudar a resolver ou prevenir a progressão da oftalmopatia. Teprotumumabe, um inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), é uma terapia muito eficaz para a oftalmopatia moderadamente grave. Radioiodoterapia pode acelerar a progressão da oftalmopatia quando ela está ativa, e é, portanto, contraindicada nesta fase ativa.

Tratamento do hipertireoidismo subclínico

Em pacientes com hipertireoidismo subclínico que tomam levotiroxina, a redução da dose é o tratamento mais apropriado, a menos que o objetivo do tratamento seja manter os níveis de TSH suprimidos em pacientes com câncer de tireoide.

Indica-se o tratamento para pacientes com hipertireoidismo endógeno subclínico (TSH sérico < 0,1 mU/L), em especial aqueles com fibrilação atrial ou redução da densidade mineral óssea. O tratamento usual é Iodo-131, mas baixas doses de metimazol também são eficazes. 

Fontes

Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al: 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 26(10):1343–1421, 2016. doi: 10.1089/thy.2016.0229 

Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al: Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med 382(4):341–352. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1910434

https://www.scielo.br/j/abem/a/k5s3N3nf4gs8DxDsnPWBQ3r/?lang=pt

https://sanarmed.com/hipertireoidismo-o-que-e-causas-diagnostico-e-tratamento-projetoq2-2022/

https://aps-repo.bvs.br/aps/como-deve-ser-feito-o-acompanhamento-de-um-paciente-com-hipertireoidismo-em-uso-de-metimazol-ou-propiltiouracil/