Queen Med - Hipertensão arterial secundária

HIPERTENSÃO ARTERIAL SECUNDÁRIA - CAUSAS

Considerações iniciais

A hipertensão arterial secundária (HAsec) é definida como um aumento de pressão arterial devido a uma causa identificável que pode ser tratada com uma intervenção específica para causa. Um alto índice de suspeição e detecção precoce das causas secundárias de hipertensão arterial pode resultar em intervenção bem sucedida, especialmente em jovens com coarctação da aorta, ou angioplastia em pacientes com hipertensão renovascular por doença fibromuscular, adrenalectomia em pacientes com adenoma de adrenal ou feocromocitoma e tratamento medicamentoso em pacientes com defeito do transporte de sódio, reversível com amilorida (Síndrome de Lidlle).

A prevalência de hipertensão secundária varia de 5-15%. Assim, pacientes com características que levantam a suspeita de HAsec devem ser submetidos a rastreamento.

HIPERTENSÃO ARTERIAL SECUNDÁRIA DE CAUSAS NÃO-ENDÓCRINAS

Síndrome da apneia obstrutiva do sono (SAOS)

A SAOS é definida como a cessação total do fluxo das vias aéreas durante o sono, resultando em pausas respiratórias não inferiores a 10 segundos (apneia) ou obstrução transitória e incompleta do fluxo aéreosuperior a 50% (hipopneia) acompanhada de dessaturação da oxihemoglobina, micro despertares durante o sono e sonolência diurna. A SAOS está presente em 50-60% dos indivíduos com hipertensão arterial, obesidade, diabetes, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral e morte súbita. Essa associação é de aproximadamente 83% em pacientes com HAR.

A associação entre obesidade (particularmente a obesidade central) e SAOS tem efeito aditivo sobre a hipertensão arterial. A elevada presença de SAOS em pacientes com HAR foi associada a um aumento da retenção de líquidos com edema das vias aéreas superiores (consequência do deslocamento de fluidos das extremidades inferiores para a parte superior do corpo durante o sono em decúbito dorsal), excesso de aldosterona, assim como, a alta ingestão de sódio nesse grupo de pacientes.

Esse efeito é atenuado pela intensificação da terapia diurética, incluindo o uso de espironolactona. A prevalência de SAOS é estimada em 17% dos adultos americanos, de 30% na população de hipertensos e pode atingir 60-80% entre os hipertensos resistentes

Os principais mecanismos envolvidos na fisiopatologia da hipertensão arterial associada à SAOS incluem hiperatividade do sistema simpático manifestada pela excitação dos quimiorreceptores e a disfunção dos barorreceptores que levam à elevação da PA. A obesidade também estimula de forma independente o sistema nervoso autônomo e, assim, reduz o controle pressórico. O excesso de aldosterona por mecanismos que envolvem retenção de líquidos e edema da nasofaringe promove obstrução das vias aéreas superiores.1

A disfunção endotelial promove alterações na vasorreatividade associada à SAOS e tem sido relatado que a função endotelial que pode ser restaurada após a terapia com CPAP (continuous positive airway pressure). Outras consequências das alterações da integridade do endotélio vascular incluem maior rigidez arterial, desenvolvimento de doença aterosclerótica e arritmias cardíacas. Assim, recomenda-se triagem agressiva para SAOS em pacientes com hipertensão não controlada que são obesos e têm relação aldosterona/renina aumentada.

Diagnóstico

A suspeita clínica deve ser realizada em indivíduos que apresentem ronco alto, cansaço e sonolência diurna, redução da capacidade de concentração, obesidade, circunferência do pescoço aumentada, insuficiência cardíaca e sinais de hipertensão pulmonar. O rastreamento pode ser iniciado aplicando-se o questionário de Berlin ou a escala de Epwhort. O diagnóstico é feito com a polissonografia, que registra os índices de apneia/hipopneia maiores que cinco eventos/hora.

DOENÇA DO PARÊNQUIMA RENAL (DPR)

A doença parenquimatosa renal é causa e complicação da hipertensão não controlada. A hipertensão arterial é uma das principais causas de insuficiência renal dialítica e de transplante renal, com elevada incidência de eventos cardiovasculares responsáveis pela alta morbidade e mortalidade dessa população.

A progressão da disfunção renal nos portadores de DPR é diretamente relacionada aos valores pressóricos. As doenças parenquimatosas renais são representadas pelas glomerulopatias, doença renal policística, nefropatia por refluxo e nefropatias tubulointersticiais.

A prevalência varia de acordo com o comprometimento renal existente. O envelhecimento da população provoca um aumento proporcional da prevalência de DPR, Segundo dados do NHANES (1999-2010), o risco de desenvolver doença renal crônica terminal para hipertensos em estágio 1 por faixa etária seria de 54% (faixa etária 30-49 anos), 52% (50-64 anos) e 42% (>65 anos). Adequada terapia anti-hipertensiva é necessária para maioria dos pacientes com DRC (doença renal crônica) (30,2% para pacientes com DRC estágio 1 e 78,9% para DRC estágio 4).

No entanto, o alcance do alvo terapêutico (PA > 130/80 mmHg) é menor quanto maior o estágio da DRC (49,5% para estágio 1 e 30,2% para estágio 4), apesar do arsenal terapêutico existente.

Fisiopatologia

A redução da função renal resulta em retenção de sódio, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento da atividade do sistema nervoso simpático e elevação das catecolaminas plasmáticas. Além disso, o sal tem um efeito direto sobre a vasculatura, acelerando a arteriosclerose e diminuindo a resposta vascular à medicação. A participação do sistema simpático tornou-se mais complexa com uma descoberta da renalase, um novo regulador da função cardíaca e pressão arterial produzido pelos rins.26 Em contraste porém, não é detectada em pacientes urêmicos. Contribui, ainda, de modo importante no metabolismo de dopamina, epinefrina e norepinefrina, mas com a diminuição de sua capacidade nos urêmicos ocorre um importante incremento da atividade simpática e consequente elevação da pressão arterial.

São fatores de risco conhecidos para progressão da DRC: idade > 50 anos, sexo masculino, predisposição genética, história familiar, afrodescendência, duração e estágio da HA, baixo nível socioeconômico, intensidade da albuminúria, grau de disfunção renal, dislipidemia, obesidade, diabetes, estilo de vida (dieta hipersódica, hiperproteica e fumo), uso de substâncias nefrotóxicas, entre outros.

Diagnóstico Na avaliação e acompanhamento da lesão renal são recomendados: exame de urina, creatinina sérica para estimar o RFGe pelas fórmulas MDRD ou CKD-EPI, ultrassonografia renal e de vias urinárias e cálculo da razão albuminúria ou proteinúria/creatininúria para a classificação do estágio de DRC.

DOENÇA RENOVASCULAR

As lesões renais vasculares obstrutivas têm sido reconhecidas como uma forma importante de “hipertensão secundária” e têm sido um modelo amplamente aplicado para a compreensão do papel do sistema renina-angiotensina- -aldosterona (SRAA). A doença renovascular (DRV) é o termo usado para definir o acometimento das artérias renais (estenose de artéria renal - EAR) por diferentes patologias, como doença aterosclerótica, displasia fibromuscular e vasculites, que podem levar à obstrução. Quando há discreta obstrução arterial, usualmente não há sintomas. Porém, pode ocorrer HA grave e até mesmo nefropatia isquêmica quando há obstruções maiores que 70%.

Nos países ocidentais, a principal causa de DRV (85%) é a estenose aterosclerótica da artéria renal. Ocorre como parte da doença aterosclerótica sistêmica que afeta diversos leitos vasculares, incluindo artérias coronarianas, cerebrais e artérias periféricas. Estudos sugerem que 6,8% dos indivíduos acima de 65 anos têm estenose aterosclerótica da artéria renal que promove redução da luz vascular superior a 60%.

Estudos de imagem de pacientes com doença vascular coronariana, aórtica e periférica indicam que mais de 50% da oclusão de luz nas artérias renais pode ser detectada em 14% a 33% desses indivíduos.

Deve ser enfatizado que muitos desses casos são incidentais sem importância clínica ou hemodinâmica. Sabe- -se que EAR pode existir em indivíduos que não apresentaram hipertensão arterial durante a evolução da doença aterosclerótica, assim como pode ocorrer EAR em hipertensos com insuficiência renal que não foram adequadamente diagnosticados

A fibrodisplasia da camada média (FDM) das artérias renais, que se apresenta de forma semelhante a um “colar de contas” e de localização preferencial no segmento distal da artéria renal, é outra causa de EAR, particularmente, na população jovem do sexo feminino. Raramente é detectada em homens e mulheres normotensas. Todavia, 3% dos doadores renais apresentam FDM das artérias renais. A evolução para HRV ocorre predominantemente em mulheres tabagistas.

Causas menos frequentes de EAR incluem trauma renal, oclusão de artéria renal por dissecção, trombose, embolia e vasculite inflamatória como a arterite de Takayasu, esta última, muito prevalente no Sudeste Asiático.

Fisiopatologia O principal mecanismo fisiopatológico envolvido é a ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) que resulta em liberação de diversos peptídeos vasoativos. Inicialmente, a renina sintetizada no aparelho justaglomerular do rim cliva o angiotensinogênio produzido pelo fígado para angiotensina I (Ang I) A Ang I é convertida em angiotensina II (Ang II) por ação da enzima conversora da angiotensina (ECA) presente no endotélio dos capilares pulmonares (40%) e em outros leitos vasculares (60%), como coração e coronárias. A Angiotensina II atua via receptores de angiotensina 1 (AT1) e causa vasoconstrição, fibrose intersticial, crescimento, migração celular e liberação de aldosterona a partir da adrenal. A aldosterona, além de aumentar a pressão arterial, está implicada na gênese da hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca e vascular, arritmias ventriculares e a fibrilação atrial

Outros mecanismos envolvem a participação do sistema simpático e o aumento da atividade inflamatória manifestada por níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, (TGF-β, MCP-1), biomarcadores de lesão (NGAL), além do aparecimento de linfócitos T e macrófagos no parênquima renal.

Diagnóstico O diagnóstico da DRV inicia-se com o reconhecimento de um quadro clínico caracterizado por hipertensão arterial progressiva e não controlada com ou sem doença renal associada.

Os principais métodos de avaliação para detecção da DRV utilizados em estudos clínicos dedicados à investigação de hipertensão secundária por comprometimento das artérias renais estão descritos a seguir.

DOPPLER DE ARTÉRIAS RENAIS

A ultrassonografia Doppler (USD) de artérias renais é a modalidade de imagem de primeira linha para rastreamento de estenoses significativas (≥60%). Embora possa superestimar o grau de estenose, pode ser repetido para avaliar a progressão da estenose e suas consequências hemodinâmicas (velocidade de fluxo e resistência vascular). O pico de velocidade sistólica na artéria renal principal mostra a melhor sensibilidade (85%) e especificidade (92%) para identificar estenoses angiograficamente significativas.

Ainda, outros critérios devem ser usados para apoiar o diagnóstico. O índice de resistência renal (IRR) ajuda identificar EAR mais grave e fornece informações adicionais sobre a resposta do paciente à intervenção.

Os principais critérios para o diagnóstico são: o pico sistólico de velocidade do fluxo renal ≥ 150 cm/s; relação dos picos sistólicos de velocidade na artéria renal e na aorta (relação AR/Ao) ≥ 3,5 descritos por Caps e cols.

CINTILOGRAFIA RENAL

A cintilografia renal com DTPA-Tc-99m (ácido triamino dietileno pentacético marcado com tecnécio-99) ainda é realizada utilizando uma gama-câmara dotada de dois detectores de cintilação, angulados a 90°, com colimadores de furos paralelos de alta resolução e baixa energia. O exame é realizado três dias após a suspensão de inibidores da enzima conversora da angiotensina e/ou dos bloqueadores do receptor da angiotensina II. A captação das imagens cintilográficas nas fases pré e pós administração de captopril são obtidas, e quando necessário, o imageamento é repetido após a injeção endovenosa de 40 mg de furosemida, 20 minutos após a injeção de DTPA-Tc-99m. É importante levar em consideração que a qualidade do exame, assim como a confiabilidade dos resultados está diretamente relacionada à integridade do parênquima renal, pouco presente na população com estenose de artéria renal, na qual a disfunção renal é vista com muita frequência.

ANGIOTOMOGRAFIA E RESSONÂNCIA NUCLEAR MAGNÉTICA

A angiotomografia de múltiplos detectores e a ressonância nuclear magnética (com ou sem gadolínio) têm alta sensibilidade (64-100% e 94-97%) e especificidade (92-98% e 85-93%), respectivamente, para detecção de EAR.

A RNM com gadolínio proporciona uma excelente caracterização das artérias renais, dos vasos circundantes, da massa renal e até da função de excreção renal. Entretanto, tende a superestimar a gravidade da estenose. É menos útil em pacientes com stents da artéria renal devido à presença de artefatos.

A angiografia de artérias renais é o padrão ouro para o diagnóstico de EAR. Como a correlação entre a estenose angiográfica e o impacto hemodinâmico é ruim, uma grande vantagem da angiografia é a possibilidade de medir o gradiente de pressão ao longo da lesão, o que é especialmente útil, quando a estenose é moderada. Um gradiente de pressão sistólica > 20 mmHg ou uma razão de pressão de repouso distal à estenose <0,90 é suficiente para confirmar estenose significativa em pacientes sintomáticos. A reserva de fluxo da artéria renal medida durante hiperemia máxima induzida por papaverina, dopamina ou acetilcolina é um método alternativo, avalia a gravidade da estenose e pode predizer a resposta clínica à intervenção. Devido aos riscos potenciais dos procedimentos invasivos, a angiografia geralmente se limita à visualização e quantificação da estenose antes da intervenção vascular. Também é indicada quando a suspeita clínica é alta e os resultados de exames não invasivos são inconclusivos.

A investigação diagnóstica deve ser realizada de forma custo/ efetiva mediante seleção apropriada da população com suspeita de EAR por meio de exames que permitam avaliação anatômica e funcional e auxiliem a estabelecer a etiologia renovascular da hipertensão.

COARCTAÇÃO DA AORTA

]A coarctação da aorta é segunda causa mais comum de hipertensão arterial em crianças e adultos jovens, caracteriza-se por constrição do lúmen após a origem da subclávia esquerda próximo ao ducto arterioso. Representa 7% de todas as causas de cardiopatia congênita. É mais prevalente no sexo masculino e sua correção precoce guarda relação direta com o controle adequado da hipertensão arterial.

Define-se como coarctação importante aquela com gradiente ≥ 20 mmHg no local da constrição. Geralmente, os pacientes apresentam-se assintomáticos, porém sintomas de insuficiência cardíaca, angina do peito e hemorragia cerebral podem ocorrer nos casos mais graves. O exame físico revela a presença de hipertensão arterial em membros superiores, com uma pressão sistólica no mínimo 10 mmHg maior na artéria braquial em relação a artéria poplítea. A ausência ou diminuição dos pulsos pediosos pode também representar indício da coarctação. A ausculta pode revelar sopro sistólico interescapular proveniente do local da coarctação e também em toda a parede torácica, devido a dilatação das artérias intercostais (circulação colateral).

Exames complementares

Os exames complementares incluem o eletrocardiograma, a radiografia de toras (entalhes nos arcos posteriores) e o ecocardiograma com Doppler e mapeamento de fluxo a cores (essencial). A angiorressonância e a tomografia contrastada são exames para confirmação diagnóstica e permitem indicar o tratamento definitivo.

HIPERTENSÃO ARTERIAL SECUNDÁRIA DE CAUSAS ENDÓCRINAS

Aldosteronismo primário

Hipertensão arterial acompanhada de supressão da atividade da renina plasmática (ARP) e aumento da excreção de aldosterona caracteriza a síndrome de aldosteronismo primário. Esse quadro foi descrito pela primeira vez em 1955 por Conn em um paciente hipertenso grave hipocalêmico e com secreção elevada de aldosterona, que submetido à adrenalectomia direita resultou em cura da HA.

Durante décadas, vários pesquisadores demonstraram diferentes graus de associação entre HA e níveis plasmáticos de aldosterona, sobretudo da sua apresentação clínica na forma normocalêmica descrita em 1965. Trabalhos publicados nas últimas décadas revelaram que níveis elevados de aldosterona também estão associados à hipertrofia ventricular esquerda, lesão renal, doença vascular e alterações estruturais e funcionais das artérias de médio calibre, assim como a lesões da microcirculação.

Prevalência

Anteriormente era considerada forma rara de HA secundária (1%), na atualidade parece estar presente em 22% dos pacientes com HAR.

A mesma conclusão chegou Lim e cols. que demonstraram em população do Reino Unido que um em cada 10 pacientes hipertensos apresenta relação aldosterona - atividade da renina plasmática elevada sem necessariamente apresentar tumor adrenal (adenoma) ou hiperplasia. O adenoma da adrenal é a causa mais frequente, enquanto a hiperplasia uni ou bilateral é menos detectada. Carcinomas, apesar de infrequentes, também podem ser responsáveis pela instalação da doença.

Diagnóstico

O diagnóstico de aldosteronismo primário é geralmente feito em pacientes que estão na terceira à sexta década de vida. Poucos são os sintomas específicos, porém, pacientes com importante hipocalemia podem apresentar fraqueza muscular, cólicas, dores de cabeça, palpitações, polidipsia, poliúria, noctúria ou combinação dessas. Outra manifestação é a tetania associada à diminuição do cálcio ionizado com alcalose hipocalêmica acentuada. A poliúria e noctúria são um resultado da concentração renal induzida por hipocalemia e a apresentação é frequentemente confundida com prostatismo nos homens.

O grau de hipertensão é tipicamente moderado a grave. Todos os portadores de HAR, não apenas aqueles que apresentem hipocalemia devem ser avaliados para a presença de aldosteronismo primário.

A triagem inclui avaliação da razão AP/ARP, aldosterona plasmática (AP, expressa em ng/dL) pela atividade de renina plasmática (ARP, expressa ng/mL/h). Esse método tem grande sensibilidade, mas pode apresentar falsos positivos. Dessa forma, recomenda-se utilizar como valores mínimos de AP e de ARP, respectivamente, 15 ng/dL e 0,5 ng/mL/h.

Considera-se a razão AP/ARP com valores ≥ 100 diagnóstico da aldosteronismo; valores <20-30 indicam baixa probabilidade; e valores entre esses extremos detectam “potenciais portadores” dessa condição. Nesse último caso, testes para avaliação do eixo renina-aldosterona (prova de infusão de volume, caminhada, uso de diuréticos) podem ser realizados.

Para identificação de adenomas ou hiperplasia na adrenal por imagem, usa-se a tomografia computadorizada com cortes finos para adrenal ou a ressonância magnética. A ausência de um tumor visível à tomografia não exclui um microadenoma, daí a importância na procura de um excesso na produção lateralizada de aldosterona. Imagens funcionais, obtidas pela cintilografia de adrenal, podem ser úteis na detecção dos adenomas podendo diferenciá-los das hiperplasias nodulares em até 90% dos casos. A coleta de amostra de sangue na veia adrenal pode ser utilizada para confirmar a lateralização na secreção de aldosterona e a presença de adenoma unilateral.

FEOCROMOCITOMA

O feocromocitoma é um tumor neuroendócrino raro, originário de células cromafins (produtoras de catecolaminas) e cuja manifestação clínica mais comum é a hipertensão arterial. O tumor pode ser originário da medula adrenal ou de tecidos extra-adrenais (paragangliomas). Seu pico de exacerbação clínica está entre a terceira e quarta década de vida, porém 10% dos casos surgem na infância. Ocorre numa proporção de 2-8 casos por milhão de habitantes e são causa rara de hipertensão (0,2-0,6%), entretanto correspondem a 4-7% dos incidentalomas das adrenais.

O tumor pode se apresentar de modo esporádico ou associado a síndromes genéticas (aproximadamente 20% dos casos), em que predominam a de Von-Hippel-Lindau, neoplasia endocrina múltipla tipo 2A e 2B, neurofibromatose tipo 1 e paragangliomas, com pelo menos seis genes de suscetibilidade (RET, VHL, NF1, SDHB, SDHD e SDHC).

Geralmente é unilateral, mas nas síndromes familiares pode ser bilateral, múltiplo e extra-adrenal, benigno ou maligno (5-26% dos casos). Essa etiologia deve ser investigada em todos os pacientes que apresentem HAR e/ou sintomas ou sinais sugestivos de liberação adrenérgica.

A hipertensão paroxística ocorre em 30% dos casos, sendo desencadeada por atividades físicas habituais, exercícios mais intensos, procedimentos cirúrgicos, e pelo uso de algumas substâncias, como antidepressivos tricíclicos, histamina e opiáceos. Os paroxismos podem ser acompanhados de cefaleia (60-90%), sudorese (55-75%) e palpitações (50-70%). Sintomas de insuficiência cardíaca e alterações no eletrocardiograma podem ser indicativos de miocardite induzida por excesso de catecolaminas, assim como infarto agudo do miocárdio e diabetes.

Diagnóstico laboratorial

A dosagem de metanefrinas, (metabólitos das catecolaminas), tanto no plasma quanto na urina de 24h apresenta maior sensibilidade e especificidade que a dosagem direta de catecolaminas. Quando os exames laboratoriais não foram elucidativos, o teste de supressão com clonidina pode ser realizado (administração de 0,200 mg de clonidina com dosagem de catecolaminas uma hora antes e duas horas após a ingestão do fármaco).

Diagnóatico topográfico

Para o diagnóstico topográfico dos tumores e eventualmente de metástases, os métodos de imagens recomendados são tomografia computadorizada com cortes finos para adrenal e a ressonância nuclear magnética, ambas com sensibilidades próximas a 100% para tumores adrenais. O mapeamento de corpo inteiro com 131 ou 123 Iodo-metaiodobenzilguanidina (MIBG), possui sensibilidade de 56% a 85% (tumores malignos), e alta especificidade.

O octreoscan, mapeamento ósseo e PET (com diferentes marcadores) podem ser decisivos quando os exames de localização anteriores são negativos ou na investigação de doença maligna.

SÍNDROME DE CUSHING

A síndrome de Cushing é uma síndrome rara que afeta 0,1% da população geral.88 O hipercortisolismo (endógeno e/ ou exógeno) é responsável pelas manifestações clínicas. Os pacientes com esta síndrome apresentam obesidade, facies de lua cheia, giba dorsal, hirsutismo e estrias purpúreas.

Hipertensão é muito comum afetando 80% dos pacientes com Cushing, corresponde a 0,2-0,6% dos casos de hipertensão arterial.

Diagnóstico laboratorial

É recomendado teste de supressão com 1 mg de dexametasona às 23:00 horas e quantificação da concentração plasmática de cortisol na manhã seguinte (valores inferiores a 1,8 µg / dL são considerados normais) para rastreamento.

Se o teste de supressão for considerado positivo, testes comprobatórios de hipercortisolismo devem realizados. Se confirmado o hipercortisolismo, a dosagem de ACTH deve ser realizada. A ausência de supressão por ACTH sugere produção independente de cortisol e a localização adrenal deve ser pesquisada com tomografia computadorizada de adrenal ou RNM de hipófise nos casos de hipercortisolismo ACTH-dependente. Os exames de imagem só devem ser realizados após diagnóstico clínico e laboratorial de hipercortisolismo.

HIPOTIREOIDISMO, HIPERTIREOIDISMO

A hipertensão arterial pode estar presente em 40% dos portadores que apresentam distúrbios da tireoide (hipo ou hipertiroidismo). A correção da disfunção glandular geralmente é responsável pelo controle da pressão arterial.

No hipotireoidismo, ocorre elevação da PA diastólica, pois o débito cardíaco baixo é compensado pela vasoconstrição periférica para manter a perfusão tecidual adequada. O hipertireoidismo está associado a um aumento do débito cardíaco com elevação predominantemente da PA sistólica.

Diagnóstico laboratorial - A dosagem de TSH e dos hormônios tireoideanos livres estabelece o diagnóstico. Uma vez corrigido o hipo ou o hipertireoidismo, e persistindo níveis elevados de pressão arterial, está indicado o uso de fármacos anti-hipertensivos.