DOENÇA DE CROHN - MANEJO
Considerações iniciais
A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de natureza autoimune. Pode afetar qualquer segmento do trato gastrointestinal, porém mais frequentemente envolve as áreas finais do intestino delgado (íleo) e o intestino grosso (cólon).
Ocorre em qualquer faixa etária, porém é mais comum surgir entre a 2ª e 3ª décadas de vida. A DC manifesta-se clinicamente principalmente por meio de diarreia crônica, sangramento fecal, dores abdominais, febre, anemia e perda de peso. Pode evoluir com complicações dos tipos estreitamento (estenose) e obstrução intestinais, formação de abscessos intra- abdominais e fístulas. A DC é uma doença crônica e incurável que tende a seguir um curso de ativações e remissões.
Sobre o tratamento habitual da doença:
O tratamento da DC depende de sua gravidade. O grau de inflamação intestinal pode ser leve ou moderado a grave. O tratamento da DC com atividade inflamatória intestinal moderada a grave envolve duas fases. A primeira é a fase de indução, na qual se usam fármacos imunossupressores para induzir a remissão da doença, ou seja, colocá-la em inatividade.
O principal fármaco para induzir a remissão da DC são os corticoides. Em casos refratários aos corticoides (corticorrefratários) ou que dependam do uso continuado de altas doses dos mesmos para manter a doença em remissão (corticodependentes), é necessário o uso de outros imunossupressores, tais como a azatioprina e fármacos imunobiológicos.
Tratamento da DC com atividade inflamatória intestinal leve a moderada
- Corticóide
-Aminossalicilato
Sulfassalazina é eficaz no tratamento da doença colônica, mas não é melhor do que placebo no tratamento de doença restrita ao intestino delgado e, de maneira geral, é menos eficaz do que corticosteroides.
Tendo em vista o perfil pior de efeitos adversos dos corticosteroides, recomenda-se iniciar o tratamento da doença leve a moderada colônica ou ileocolônica com sulfassalazina, na dose de 3-6 g/dia (sulfassalazina 500 mg/dia por via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a tolerância do paciente)
Pacientes com doença ileal devem ser tratados com corticosteroide (qualquer representante e via, de acordo com a situação clínica), uma vez que foi demonstrado que mesalazina, o aminossalicilato com níveis terapêuticos nessa região, tem efeito muito modesto quando comparado a placebo
Pacientes que não obtiverem resposta clínica significativa após 6 semanas, os intolerantes ou os com contraindicação ao uso dos fármacos devem ser tratados como se tivessem doença moderada a grave, de acordo com seu estado clínico.
Pacientes com doença colônica ou ileocolônica que se tornem intolerantes ao uso da sulfassalazina pelo desenvolvimento de reações alérgicas, discrasias sanguíneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave podem utilizar mesalazina (4 g/dia, por via oral).
Tratamento da DC com atividade inflamatória intestinal moderada a grave
Corticóides
Pacientes com doença moderada a grave devem ser tratados com prednisona, na dose de 40- 60 mg/dia, até a resolução dos sintomas e a cessação da perda de peso.
Altas doses de corticosteroide (1 mg/kg de prednisona ou de metilprednisolona) têm taxas de resposta de 80%- 90%. Não há benefício em associar aminossalicilatos ao esquema com corticosteroide. Após a melhora dos sintomas (usualmente 7-28 dias), a dose é reduzida lentamente para evitar recaídas e proporcionar retorno gradual da função da glândula adrenal.
A dose de corticosteroide deve ser lentamente diminuída, pois uma redução abrupta pode ocasionar recidiva da inflamação, além de insuficiência adrenal. Recomenda-se reduzir de 5 a 10 mg/semana até a dose de 20 mg e, após, 2,5 a 5 mg/semana até suspender o tratamento
Azatioprina
Azatioprina na dose de 2-2,5 mg/kg/dia, única diária também é eficaz em induzir a remissão da DC, principalmente após a décima sétima semana de uso, sugerindo um período de latência no efeito . Esse fármaco também é útil para pacientes com recorrência dos sintomas, sendo eficaz tanto na indução da remissão como em sua manutenção.
Falha na resposta. A falta de resposta clínica inicial à azatioprina pode se dever à variabilidade individual no metabolismo do fármaco por diferenças na atividade da enzima tiopurina-metiltransferase (TPMT). A atividade aumentada da TPMT leva a baixa formação de 6-tioguanina e a aumento dos níveis de 6-metilmercaptopurina, com consequentes redução da eficácia e maior risco de hepatotoxicidade.
Adição de Alopurinol . Em estudos clínicos com doentes de DC, a adição de alopurinol, um inibidor da xantina oxidase capaz de desviar o metabolismo da azatioprina para a produção de 6-tioguanina, levou a significativa diminuição da atividade da doença, possibilitando a redução da dose de corticosteroide, sem aumento de toxicidade hepática.
Dessa forma, em pacientes que não respondem a azatioprina após 10 semanas de uso em doses adequadas (2-2,5 mg/kg/dia), recomenda-se considerar a associação de alopurinol, na dose de 100 mg/dia, com concomitante redução de 50% na dose de azatioprina.
Uma vez que o metabólito ativo 6-tioguanina é também responsável por toxicidade medular, a adição de alopurinol está contraindicada em indivíduos com leucopenia prévia; pacientes em uso da associação devem ser monitorizados laboratorialmente em relação às contagens de leucócitos, semanalmente no primeiro mês e quinzenalmente no segundo mês. Ocorrendo leucopenia, recomenda-se redução da dose de azatioprina (50% da dose atual) ou mesmo suspensão, de acordo com a gravidade do caso. A eficácia dessa conduta sobre a atividade da doença deve ser avaliada em cerca de 3 meses.
Adição de Metotrexato ao Azatioprina. Pela experiência de uso e ampla evidência em pacientes esteroidedependentes, deve-se acrescentar ao tratamento azatioprina, sendo esse o imunomodulador de escolha. Nos casos em que não há resposta inicial com o uso em doses adequadas, recomenda-se a associação de azatioprina com alopurinol. Ocorrendo falha ou intolerância, deve-se substituir a associação por metotrexato.
Imunobiológicos
Os fármacos imunobiológicos utilizados no tratamento da doença de Crohn podem ser de três grupos:
1 . medicamentos com ação anti-TNF (certolizumabe, infliximabe e adalimumabe),
2. medicações com ação anti-interleucinas 12 e 13 (ustequinumabe)
3. fármacos com ação anti-integrinas (vedolizumabe).
Não há comparação direta entre infliximabe e adalimumabe, logo não se pode sugerir superioridade de um sobre o outro.
Após ter sido obtida a remissão da DC após a fase de indução com um dos medicamentos acima mencionados, parte-se para a segunda etapa do tratamento, a fase manutenção. Nesta, são utilizados imunossupressores (em geral os mesmos da fase de indução, porém em doses menores) visando manter a doença em remissão. Cirurgias podem ser necessárias ao longo da evolução da DC para tratar as suas complicações.
O uso de fármacos imunobiológicos com atuação anti-TNF no tratamento de formas moderadas a graves de doença de Crohn está bem estabelecido na literatura médica. Eles podem ser usados tanto no tratamento de indução, quanto na terapia de manutenção da doença de Crohn. Os fármacos anti-TNF aprovados pela ANVISA em bula para o tratamento da doença de Crohn são o infliximabe, adalimumabe e o certolizumabe pegol
Qual o melhor imunobiológico ?
As diretrizes do Colégio Americano de Gastroenterologia para o manejo da doença de Crohn, publicadas em 2018, recomendam que os fármacos anti-TNF infliximabe, adalimumabe ou certolizumabe pegol devem ser usados no tratamento da doença de Crohn, resistente ao tratamento com corticoides ou refratária à terapia com tiopurinas ou metotrexato. Nela, não há nenhuma afirmação de que um dos fármacos anti-TNF aprovados para o tratamento da doença de Crohn seja superior ao outro.
As diretrizes do Grupo de Estudos da Doença Inflamatória Intestinal do Brasil (GEDIIB), também publicadas em 2018, afirmam que os fármacos anti-TNF infliximabe, adalimumabe e certolizumabe pegol são eficazes na indução e na manutenção de remissão clínica da doença de Crohn em pacientes com atividade moderada a grave refratários a terapia convencional.
Indicação
Para pacientes com IHB igual ou superior a 8, sem resposta clínica significativa, após 6 semanas, a corticosteroides, azatioprina e metotrexato, ou com contraindicação ou intolerância a corticosteroides e imussupressores, pode ser considerada a terapia de indução com os anticorpos monoclonais antifator de necrose tumoral (anti-TNF) infliximabe ou adalimumabe.
Essa terapia, porém, deverá ser suspensa se não houver resposta após 2 doses, definida por uma redução de pelo menos 3 pontos do IHB;
poderá ser continuada (5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou 40 mg de adalimumabe a cada 2 semanas) se houver clara evidência de doença ativa, determinada por sintomas clínicos ou por marcadores biológicos de inflamação ou por achados endoscópicos, devendo a continuidade do tratamento ser reavaliada a cada 12 meses.
Os riscos devem ser ponderados em relação a seus benefícios, sendo o tratamento indicado para pacientes com grande comprometimento do estado geral, perda de peso, dor abdominal acentuada e fezes diarreicas (3-4 vezes/dia), correspondendo a um IHB de 8 ou mais.
No tratamento de pacientes com doença de Crohn moderada a grave em atividade, sem resposta clínica significativa a corticoides, à azatioprina associada ao alopurinol ou ao metotrexato, ou com contraindicações aos corticoides a aos imunossupressores, poderá ser considerada a terapia de indução com um dos seguintes fármacos anti-TNF:
infliximabe (5mg/Kg nas semanas 0, 2 e 6),
adalimumabe (160mg na semana 0 e 80mg na semana 2) ou o
certolizumabe pegol (400mg nas semanas 0, 2 e 4).
Anti-interleucinas 12 e 13 (ustequinumabe)
As diretrizes do Colégio Americano de Gastroenterologia para o tratamento da Doença de Crohn, publicadas no ano de 2018, fazem as seguintes considerações: o ustequinumabe pode ser prescrito para pacientes com doença de Crohn moderada a grave que falharam previamente ao tratamento com corticosteroides, azatioprina, metotrexato ou com fármacos anti-TNF, podendo também ser prescrito para pacientes com DC moderada a grave que não tenham sido expostos previamente a um medicamento da classe anti-TNF.
Anti-integrinas (vedolizumabe).
Essas mesmas diretrizes também colocam o medicamento com ação anti-integrina vedolizumabe como uma opção de terapia para pacientes com doença de Crohn moderada a grave que não responderam ao uso de fármacos com ação anti-TNF
Segundo as diretrizes da European Crohn's and Colitis Organizationa (ECCO) para o tratamento da doença de Crohn, publicadas em 2020, as evidências científicas são insuficientes para recomendar o uso do ustequinumabe ou do vedolizumabe na cicatrização de fístulas em pacientes com fístulas perianais complexas secundárias à DC .
Sobre o tratamento de pacientes com DC moderada a grave que não responderam a fármacos anti-TNF:
Pacientes com DC que vinham usando um fármaco anti-TNF e que a ele perderam a resposta (falha secundária) podem ser manejados de duas formas possíveis:
a) Trocar o fármaco anti-TNF inicial por outro medicamento que também tenha ação anti-TNF (exemplo, trocar o infliximabe pelo adalimumabe ou pelo certolizumabe);
b) Trocar o fármaco anti-TNF que falhou em manter a resposta por medicamento que tenha outro mecanismo de ação, tal como um medicamento da classe dos inibidores das interleucinas 12 e 23 (anti-IL12/23) ou por um inibidor da integrina (vedolizumabe).
Ustequinumabe Subcutânea
A dose do ustequinumabe prescrita pelo médico assistente foi de uma infusão inicial de 3 frascos de 130mg por via endovenosa, seguida oito semanas depois pela aplicação por via subcutânea de 1 seringa contendo 90mg, aplicação esta que deverá ser repetida a cada 12 semanas por tempo indefinido
Infecções ou abscessos
Pacientes com infecções ou abscessos devem receber antibioticoterapia apropriada com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais apropriado, considerando as condições assistenciais do local de atendimento. Entre 50%-80% dos pacientes com DC necessitarão de cirurgia em algum momento da evolução da doença, sendo os principais motivos estenoses sintomáticas, refratariedade ao tratamento clínico ou complicações com fístulas e doenças perianais.
O limiar para indicação cirúrgica é mais baixo em pacientes com doença ileocolônica localizada, sendo que alguns advogam cirurgia antes da terapia antiTNF em tais casos.
Tratamento da DC com atividade inflamatória intestinal grave a fulminante
Pacientes nessa situação serão tratados preferencialmente em hospitais terciários. Devem receber reidratação, transfusões e suporte nutricional, se clinicamente indicado.
Os casos com infecções ou abscessos devem ser submetidos a antibioticoterapia com drenagem cirúrgica ou percutânea, conforme o mais apropriado considerando as condições assistenciais do local de atendimento.
A avaliação cirúrgica será solicitada se houver suspeita de obstrução. Inicia-se o tratamento com hidrocortisona, por via intravenosa, na dose de 100 mg, de 8/8 h, se não houver contraindicação. Após a melhora clínica e a retomada da via oral, pode-se substituir o corticosteroide parenteral por 40-60 mg de prednisona, por via oral, passando, então, os pacientes a ser tratados da mesma forma que os com doença moderada a grave.
Deve ser considerada a associação de azatioprina (2 a 2,5 mg/ kg/dia, por via oral; considerar adicionar alopurinol na ausência de resposta clínica após 10 semanas, conforme descrito no item anterior) ou metotrexato (25 mg, por via intramuscular, 1 vez/semana), especialmente para os com recaída precoce. Pacientes que não melhorarem devem ser avaliados por uma equipe cirúrgica.
Não há estudos controlados sobre o uso de infliximabe ou adalimumabe para essa situação.
Ciclosporina
Também não há estudos controlados sobre o uso de ciclosporina para pacientes com DC, entretanto alguns autores recomendam esse fármaco por via intravenosa (2-4 mg/kg/ dia) numa tentativa de evitar ou retardar a necessidade de um procedimento cirúrgico urgente.
Suboclusão crônica
Em quadros clínicos sugestivos de suboclusão crônica associado à desnutrição significativa, consultoria cirúrgica deverá ser obtida.
Tratamento de manutenção da DC em remissão após tratamento de indução
Para pacientes que tenham obtido remissão, deve-se considerar o tratamento de manutenção. É improvável que um paciente que tenha necessitado de corticosteroides para induzir a remissão permaneça assintomático por mais de um ano sem tratamento de manutenção. Para prevenção de recorrências, pode-se iniciar com azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia).
Não há benefício da manutenção de sulfassalazina ou de mesalazina como profilaxia de reagudizações após remissão clínica.
Corticosteroides não devem ser usados como terapia de manutenção. Para os pacientes que entraram em remissão com o uso de metotrexato, pode-se manter esse fármaco.
Azatioprina (2-2,5 mg/kg/ dia) ou metotrexato (15 mg/semana, por via intramuscular) em monoterapia podem ser considerados para a manutenção de pacientes com remissão induzida por terapia anti-TNF.
Em caso de falha na manutenção da remissão, caracterizada por progressão de sintomas e re-agudizações com uso de azatioprina ou metotrexato, recomenda-se utilizar 5 mg/kg de infliximabe a cada 8 semanas ou 40 mg de adalimumabe a cada 2 semanas até a falha (incluindo necessidade de cirurgia), ou por no máximo 12 meses consecutivos.
Ensaio clínico mostrou maior eficácia na manutenção de remissão clínica com tratamento combinado (infliximabe + azatioprina) do que com cada um em monoterapia. Por outro lado, possível somação de efeitos adversos, incluindo infecções e risco de neoplasias, deve ser considerada ao se indicar a associação de azatioprina com anti-TNF. Não há comprovação de benefício com a associação de metotrexato à terapia anti-TNF, não sendo tal estratégia recomendada.
Tratamento da DC em remissão após tratamento cirúrgico
Recomenda-se revisão endoscópica em seis meses se o sítio da cirurgia foi acessível. Se houver recidiva clínica ou endoscópica, sugere-se o início de azatioprina (2-2,5 mg/kg/dia).
Pacientes com ressecções múltiplas ou doença grave devem receber azatioprina a partir do pós-operatório.
A terapia anti-TNF não foi adequadamente estudada nesse contexto.
Tratamento da DC complicada por fístulas
Complicações supurativas requerem drenagem cirúrgica, assim como abscessos perianais e perirretais. Complicações perianais não supurativas usualmente respondem a metronidazol (20 mg/kg/ dia divididos em 3 administrações diárias), com ou sem ciprofloxacino (500 mg a cada 12 horas).
O uso de azatioprina (2 a 2,5 mg/kg/dia, por via oral) não foi formalmente avaliado em estudos controlados, mas uma série de estudos não controlados indicou eficácia a longo prazo, podendo ser utilizada.
Terapia anti-TNF mostrou benefício na cicatrização de fístulas . Infliximabe (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e, após, 5 mg/kg a cada 8 semanas) ou adalimumabe (160 mg na semana 0 e 80 mg na semana 2 e, após, 40 mg a cada 2 semanas) estão indicados quando não houver resposta a metronidazol/ ciprofloxacino e a azatioprina nas fístulas perianais complexas, retovaginais ou retoabdominais.
Não há indicação para o uso de terapia anti-TNF em fístulas perianais simples, as quais usualmente respondem a tratamento cirúrgico local, que deve ser realizado quando a doença inflamatória intraluminal estiver controlada.
As diretrizes da Associação Americana de Gastroenterologia recomendam os seguintes biológicos como opções de tratamento para pacientes adultos com DC e fistulas perianais complexas:
infliximabe (recomendação forte, evidência com moderado nível de certeza), adalimumabe, ustequinumabe e vedolizumabe (recomendação condicional para esses três últimos biológicos, dado o baixo nível de certeza das evidências científicas)
Tempo de tratamento
No tratamento da fase aguda, usualmente durante 2-4 semanas, deve ser percebida alguma melhora e em até 16 semanas normalmente é observada a resposta máxima. A terapia de manutenção com azatioprina deve ser mantida pelo tempo necessário, de acordo com a evolução e a resposta clínica. Discute-se o aumento de risco de linfoma não Hodgkin em pacientes em uso de azatioprina, contudo o risco parece ser pequeno e compensado pelos benefícios de manter-se a DC em remissão. A maior parte dos autores concorda que azatioprina pode ser usada por períodos superiores a 4 anos, se apropriadamente monitorizada.
Não está estabelecida a duração máxima para o tratamento com metotrexato, devendo o tempo ser decido com base na evolução clínica de cada paciente.
No tratamento da fase aguda, a terapia anti-TNF deve ser suspensa se não houver resposta após 2 doses (redução de pelo menos 3 pontos no IHB). Em pacientes com fístulas, deve-se suspender o anti-TNF se não houver resposta após 3 doses. Em pacientes em uso de anti-TNF para manutenção, a terapia deve ser utilizada até a falha ou por no máximo 12 meses consecutivos. A terapia anti-TNF pode ser mantida se houver clara evidência de doença ativa, determinada por sintomas clínicos ou por marcadores biológicos de inflamação ou por achados endoscópicos, devendo ser a continuidade do tratamento reavaliada a cada 12 meses. Pacientes que tiverem recaída após a parada programada (ou seja, que não tenha sido causada por falha terapêutica) podem fazer um novo ciclo de tratamento de até 12 meses.
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Arsenal medicamentoso
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• Sulfassalazina: comprimido de 500 mg
• Mesalazina: comprimido de 400, 500 e 800 mg
• Hidrocortisona: solução injetável de 100 e 500 mg
• Prednisona: comprimido de 5 e 20 mg
• Metilprednisolona: solução injetável 500 mg
• Metronidazol: comprimido de 250 e 400 mg
• Ciprofloxacino: comprimido de 500 mg
• Azatioprina: comprimido de 50 mg
• Metotrexato: comprimidos de 2,5 mg e solução injetável de 25 mg/ml com 2 ml (50 mg)
• Alopurinol: comprimidos de 100 e 300 mg
• Ciclosporina: ampola de 50 mg/mL
• Infliximabe: frasco-ampola com 100 mg
• Adalimumabe: seringas pré-preenchidas com 40 mg
• Vedolizumabe : frasco com 300mg
• Ustequinumabe : Solução injetável de 45 mg/0,5 mL em embalagem com 1 frasco-ampola ou 1 seringa preenchida. Ou outra de 90 mg/1,0 mL em embalagem com 1 seringa preenchida.
FONTES
- Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Doença de Crohn. Relatório de Recomendação Nº 316. CONITEC, agosto/2017.
- . Lichtenstein et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn’s Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2018 Apr;113(4):481-517. 3. Zaltman et al. Diretrizes da Doença de Crohn. International Journal of Inflmatory Bowel Disease. 2018; 4(1): 10-41.
- Sigh et al. Comparative efficacy of biologic therapy in biologic-naïve patients with Crohn disease: a systematic review and network meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2014 Dec;89(12):1621-35.
- https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/protocolos/doencacrohn.pdf