CÂNCER DE MAMA AVANÇADO- TRATAMENTO 

INTRODUÇÃO

O Câncer de mama é o mais incidente nas mulheres no Brasil e no mundo.  Depois do sexo, o fator de risco mais preponderante para desenvolvimento do câncer de mama é a idade, sendo diagnosticado principalmente em mulheres com mais de 50 anos. Além desses, ainda pode-se citar como fatores de risco a história familiar de mulheres parentes em 1º grau com câncer de mama, histórico pessoal de câncer de mama, endometrial ou ovariano, obesidade, classe econômica superior, primeiro parto com mais de 30 anos ou nulíparas, estilo de vida sedentário, ingestão de álcool, menopausa com mais de 55 anos ou menarca com menos de 12 anos, dentre outros. Outras características que contribuem para o aumento do risco de desenvolver a doença são fatores genéticos (mutações dos genes BRCA1 e BRCA2).

Existem vários tipos histológicos e moleculares de neoplasia de mama, seja in situ ou invasor. A forma mais prevalente é o carcinoma ductal infiltrante, correspondendo a cerca de 70 a 80% dos casos; seguido pelo carcinoma lobular infiltrante; com cerca de 5 a 15% dos casos. É considerado um câncer de relativo bom prognóstico, quando diagnosticado e tratado precocemente. No entanto, quando diagnosticado em estágios avançados, com metástases sistêmicas, a cura não é possível. A sobrevida em 5 anos, considerando somente pacientes em estádio avançado (com metástases) chega a apenas 13-15%.1

Fatores determinantes do tratamento .

O prognóstico e o tratamento são definidos baseados nesses dados, assim como na avaliação de positividade de receptores hormonais e expressão da HER-2.

O câncer de mama metastático é definido como a presença de doença que acomete outros sítios além da mama, da parede torácica e das cadeias regionais homolaterais de drenagem linfática. Sabe-se que a disseminação da doença metastática pode ocorrer através da via linfática, via sanguínea ou por extensão direta. A parte autora tem o diagnóstico de câncer de mama metastático desde o início, com acometimento de linfonodos mediastinais. 

Quanto aos receptores hormonais, temos que os tumores podem apresentar expressão de apenas um dos receptores hormonais, ambos ou nenhum. Além disso, a expressão pode ser intensa ou fraca. A importância disso reside em que as células que apresentem estes receptores hormonais devem receber como parte do tratamento a hormonioterapia. Isto se aplica tanto na doença em fases iniciais (tratamento adjuvante), quanto na doença avançada (metastática). Na doença metastática, pode ser usada uma sequência de hormonioterápicos, que em alguns casos controlam a doença por muitos anos. Quanto mais intensa a presença destes receptores nas células tumorais, melhor a eficácia da hormonioterapia no tratamento do câncer avançado. Para câncer de mama avançado receptor positivo, idealmente o tratamento deve sempre incluir a hormonioterapia até que esta deixe de ser eficaz. Há um crescente interesse na utilização de medicações que quando associadas à hormonioterapia, fazem com que o tratamento hormonal controle por mais tempo a doença, retardando a necessidade da quimioterapia. 

Quanto ao HER2. O HER-2 é um gene que pode ser encontrado em todas as células do corpo humano, e este gene tem como função ajudar a célula nos processos de divisão celular. O gene HER-2 faz com que a célula produza uma proteína chamada proteína HER-2, que fica na superfície das células, sendo que a proteína HER-2 envia sinais para o núcleo da célula, avisando para a mesma que chegou o momento da divisão celular. Na mama, cada célula possui duas cópias do gene HER-2, que contribuem para o funcionamento normal destas células. Porém, em algumas pacientes com câncer de mama, ocorre o aparecimento de um grande número de genes HER-2 no interior das células da mama. Com o aumento do número de genes HER-2 no núcleo, ficará também aumentado o número de receptores HER-2 na superfície das células. Esta condição é conhecida como superexpressão do HER-2. As pacientes que possuem essa condição são chamadas de HER2-positivas. O câncer de mama HER-2 positivo cresce e dissemina-se mais rapidamente. A hiperexpressão da proteína HER2 na superfície das células malignas faz com que elas possam ser alvejadas pela chamada terapia anti-HER2. Esta terapia alvo deve fazer parte do tratamento dos casos de câncer HER2+ tanto na doença em estágios iniciais (como parte do tratamento chamado de neoadjuvante ou adjuvante) quanto do tratamento da doença metastática

Câncer de mama metastático HER positivo

Segundo as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas Carcinoma de Mama (PCDT) do Ministério da Saúde, pacientes com qualquer grau de positividade no resultado do exame de imunohistoquímica (IHQ) para receptores hormonais devem, a não ser que haja contraindicação absoluta, receber hormonioterapia adjuvante ou paliativa. Quando maior o escore de positividade na IHQ maior é o beneficio da hormonioterapia. Quando o status do HER-2 tumoral é categorizado como positivo em duas ou três cruzes ao exame de IHQ, está indicada a terapia direcionada ao receptor HER-2.  

O Trastuzumabe é um medicamento antineoplásico biológico (anticorpo monoclonal humanizado anti-HER-2) utilizado na quimioterapia do carcinoma de mama que superexpressa o HER-2. Este medicamento é fornecido pelo SUS para pacientes HER2 positivo e doença localmente avançada. Os esquemas de quimioterapia mais comumente utilizados para o tratamento adjuvante associados ao trastuzumabe estão centrados em torno da utilização de antraciclina combinada ou não a taxano. Durante seu uso é importante monitorar periodicamente a cardiotoxicidade do tratamento, que deve ser realizado 0, 3, 6, 9 e 12 meses de tratamento.  

A Sociedade Brasilleira de Oncologia Clínica (SBOC) também considera outra alternativa de tratamento para o subtipo HER2 positivo, o uso de pertuzumabe, associado ao transtuzumabe, porém, essa associação não evidenciou aumento na sobrevida global e elevou consideravelmente o custo do tratamento, não sendo indicado de forma rotineira. Para pacientes de alto risco, isto é, aquelas com linfonodos comprometidos e RH negativos, o benefício em sobrevida livre de doença foi de 4,5%, sendo mais justificável seu uso em uma população melhor selecionada, mas, ainda assim questionável. 

O Pertuzumabe (Perjeta®) contém um anticorpo monoclonal recombinante humanizado direcionado contra a proteína HER2 da célula de câncer, fazendo com que ela pare de se multiplicar e se autodestrua. Além disso, Perjeta® age na toxicidade celular através de determinados anticorpos do organismo. Perjeta® é capaz de inibir sozinho a multiplicação de células tumorais humanas, no entanto, a associação com outros medicamentos, como Herceptin® (trastuzumabe) aumenta bastante essa propriedade. Está indicado, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não operável, que não tenham recebido tratamento anterior com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática. 

Câncer de mama metastático RH positivo/HER negativo

As principais opções de tratamento sistêmico para os cânceres receptores de hormônio positivo (receptor de estrogênio positivo ou receptor de progesterona positivo) são a hormonioterapia ou a hormonioterapia associada a inibidores de CDK4/6, exemplos desta classe de medicação são o palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe.. Em alguns casos pode-se associar também medicação chamada everolimus à hormonioterapia. Uma vez que a doença não mais responda a estes tratamentos, é necessário uso de quimioterapia.3

Vale lembrar que a maioria dos tratamentos com hormonioterapia está disponível no SUS, porém os inibidores de CDK4/6 não fazem parte das opções no sistema público..

Segundo a Sociedade Brasileira de Oncologia clínica, as opções de primeira  linha são:

a. Inibidor de aromatase (IA) + iCDK4/6 (nível de evidencia (NE) I/Fator de Recomendação (FR) A);

b. Fulvestranto monoterapia* (NE I/FR B);

c. Fulvestranto + Anastrozol* (NE I/FR B).

Opções alternativas

a. Inibidores de aromatase (IAs em monoterapia* (NE I/FR C);

b. Tamoxifeno (NE I/FR C).

*Opções a serem consideradas principalmente em pacientes com doença metastática não-visceral virgem de tratamento hormonal.

Hormonioterapia

A Hormonioterapia (HT), em detrimento da quimioterapia é o tratamento de escolha em primeira linha em pacientes com câncer de mama RH+/HER2- avançado, exceto em casos de crise visceral. Tal recomendação é respaldada pelas principais diretrizes das sociedades americana e europeia de oncologia

As opções de agentes endócrinos incluem os inibidores de aromatase (IAs) não--esteroidais anastrozol, letrozol, ou o IA esteroidal exemestano; além de agentes que agem no receptor de estrogênio, como tamoxifeno e fulvestranto.

O uso de terapias dirigidas aos mecanismos de resistência à terapia endócrina, como inibidores de CDK4/6 (iCDK4/6), mTOR e PI3K em combinação com HT, também tem demonstrado eficácia na prática clínica e se tornaram a opção preferencial na maioria dos contextos. Em pacientes selecionadas com perfil de sensibilidade à terapia endócrina e características como pouco volume de doença, metástases predominantemente não-viscerais e doença metastática de novo, o uso de HT exclusiva pode ser considerado em primeira linha. 

Baseado nestes dados, que o uso de HT exclusiva deva ser considerado para o subgrupo de pacientes com câncer de mama metastático RH+/HER2- com perfil de sensibilidade à terapia endócrina (doença de novo, intervalo longo após HT adjuvante, comportamento indolente) e pouco volume de doença predominantemente não-visceral. É importante lembrar que, apesar de existirem agentes terapêuticos com eficácia superior demonstrada em ensaios clínicos, o uso de IA ou tamoxifeno continua sendo uma opção terapêutica aceitável para pacientes selecionadas. 

Embora o sequenciamento de terapias endócrinas seja a abordagem recomendada, poucos ensaios clínicos avaliaram diretamente as consequências da ordem em que os agentes devam ser administrados O uso subsequente de cada alternativa endócrina deve sempre levar em conta as linhas anteriores assim como o tipo e duração da resposta aos tratamentos prévios. 

Quimioterapia como tratamento de primeira linha

Para pacientes com câncer de mama avançado que é HER2-negativo, mas receptor de estrogênio positivo, as diretrizes recomendam terapia hormonal ou endócrina em vez de quimioterapia como tratamento de primeira linha. As diretrizes, no entanto, abrem uma exceção para doenças com risco de vida e doenças que são resistentes à terapia hormonal; nesses casos, a quimioterapia de primeira linha pode ser a melhor opção. 

Quando a quimioterapia é usada antecipadamente para doença HER2-negativa, as diretrizes recomendam a quimioterapia de agente único que é administrada sequencialmente, em vez da quimioterapia de combinação. 3

O painel não recomendou uma quimioterapia ideal (primeira linha ou posterior). Eles aconselharam médicos e pacientes a escolherem o tratamento de acordo com fatores como tratamento anterior, toxicidade, resultado, outras condições de saúde e preferência do paciente.

Terapia biológica

As diretrizes atualizadas não incluem uma recomendação geral para a terapia biológica ou direcionada Avastin® (bevacizumabe), pois outros medicamentos desta classe ainda melhoram os resultados para pacientes com câncer de mama HER2-negativo. Eles afirmam que o Avastin pode ser considerado como terapia de agente único para pacientes que apresentam doença com risco de vida imediato ou sintomas graves. Nenhum outro agente direcionado é recomendado, seja para uso em combinação com quimioterapia ou em vez de quimio

Segundo PCDT de câncer de mama

Segundo o Protocolo de Condutas e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) no Carcinoma de Mama do Ministério da Saúde, na falha ao tratamento com tamoxifeno, pode ser utilizada outra terapia hormonal como segunda linha, como os inibidores de aromatase (anastrozol, letrozol e exemestano).

Na hormonioterapia paliativa, deve ser considerado o status menopausal da paciente, pois algumas opções como os inibidores da aromatase em monoterapia não devem ser prescritos enquanto houver função ovariana. Nas pacientes em pré-menopausa que já foram tratadas com tamoxifeno na adjuvância ou naquelas que já falharam com o uso de tamoxifeno em primeira linha é preconizado o uso de um inibidor da aromatase associado com o uso de análogo do LHRH (ex. gosserelina) em segunda linha.

Na falha terapêutica preconiza-se a quimioterapia com  FAC ou FEC por 6 ciclos ou AC por 4 ciclos seguido por 4 ciclos de docetaxel 100mg/m2 a cada 21 dias ou paclitaxel 80mg/m2 semanal por 12 ciclos; ou FEC por 3 ciclos seguido por 3 ciclos de docetaxel 100mg/m2 a cada 21 dias ou paclitaxel 80mg/m2 semanal por 8 ciclos. 1

Câncer de mama triplo negativo

O Câncer de mama triplo-negativo (CMMTN) constitui hoje o subtipo mais grave dos cânceres de mama. Ele é chamado de triplo negativo porque não tem receptores de estrogênio ou progesterona e não produz a proteína HER2, o que o torna menos sensível a diversos tratamentos que abordam esses receptores. As opções de tratamento para o câncer de mama triplo-negativo são limitadas tornando a hormonioterapia e as terapias alvo a HER2 inúteis, portanto a quimioterapia é a principal opção de tratamento sistêmico. Embora diversos quimioterápicos tradicionais possam ter algum grau de atividade contra a doença metastática, o controle é pouco duradouro, e a expectativa de vida das pacientes é menor que dois anos

Nos estágios I a III, se o tumor triplo-negativo em estágio inicial for pequeno o suficiente para ser retirado cirurgicamente, pode ser feita a cirurgia conservadora da mama ou uma mastectomia com verificação dos linfonodos. Em certos casos, como um tumor grande ou se houver um linfonodo comprometido, a cirurgia pode ser seguida por radioterapia.

Como a hormonioterapia e os medicamentos anti-HER2 não são opções para mulheres com câncer de mama triplo negativo, a quimioterapia como citado anteriormente é a principal opção terapêutica. Pode ser administrada antes da cirurgia (terapia neoadjuvante) para diminuir o tamanho do tumor. Se após a quimioterapia neoadjuvante existirem células cancerígenas remanescentes, poderá prescrever capecitabina por 18 a 24 semanas. A paciente também pode receber quimioterapia após a cirurgia (quimioterapia adjuvante) para reduzir as chances da recidiva. 

No Estágio IV, o mais avançado, a quimioterapia é frequentemente usada inicialmente quando o câncer se disseminou para outros órgãos. Os medicamentos quimioterápicos mais usados ​​são antraciclinas, taxanos, capecitabina, gencitabina, eribulina entre outros. A doxorrubicina e a epirrubicina são os antracíclicos mais comumente usados no tratamento do câncer de mama. Como agentes isolados, podem ser usados semanalmente ou a cada três semanas. 

Os taxanos estão entre as terapias mais ativas para câncer de mama. A escolha entre taxanos, usualmente, é determinada pelo tratamento prévio. Dada a ausência de resistência-cruzada completa entre paclitaxel e docetaxel, recomenda-se a administração do agente alternativo ao usado na (neo)adjuvância. A escolha também deve ser feita baseada no perfil de toxicidade e preferências da paciente. O docetaxel deve ser administrado a cada três semanas.

Para pacientes refratárias a antracíclicos e taxanos existe uma série de opções de tratamentos quimioterápicos, tanto em monoterapia quanto poliquimioterapia. Os principais agentes utilizados em monoterapia são: capecitabina, eribulina, vinorelbine e gemcitabina. Os regimes de combinação mais comumente utilizados são paclitaxel com gencitabina, docetaxel com capecitabina e combinações com platinas. A capecitabina é um antimetabólito administrado por via oral que é frequentemente escolhido como primeira linha de tratamento para câncer de mama metastático em pacientes refratárias a antracíclicos e taxanos, particularmente em pacientes com predomínio de doença não-visceral. 

A eribulina é um inibidor de microtúbulo não-taxano. O interesse no uso de platinas em monoterapia ou combinação vem sendo renovado. Um subgrupo de pacientes com câncer de mama triplo negativo apresenta defeito nos mecanismos de reparo do DNA, principalmente os que apresentam mutação germinativa nos genes BRCA1/2, o que confere sensibilidade aos sais de platina. 

A associação de bevacizumabe, um anticorpo monoclonal anti VEGF (fator de crescimento endotelial), quando administrado em combinação ao paclitaxel para pacientes com câncer de mama triplo negativo (RE, RP e HER-2 negativos) proporciona um aumento na taxa de resposta e na sobrevida livre de progressão de doença sem alterar de fato a sobrevida mediana global dessas pacientes.

Para mulheres com câncer de mama triplo-negativo com mutação no BRCA e cujo câncer não responde a quimioterapia convencional podem ser considerados outros quimioterápicos como platinas (cisplatina ou carboplatina) ou inibidores da PARP (olaparibe e talazoparibe). A pesquisa da presença de mutação em BRCA1/2 deve ser realizada em todos tumores triplo negativos metastáticos e em pacientes com mutação germinativa do BRCA deve ser considerado o uso de olaparibe. 

O câncer de mama triplo-negativo avançado que produz a proteína PD-L1, que por sua vez  é encontrada em cerca de 20% dos cânceres de mama triplo-negativo, pode ser tratado primeiramente com atezolizumabe junto com o abraxane (paclitaxel ligado à albumina). 

Quando disseminado para outros órgãos após pelo menos 2 outros tratamentos terem sido tentados, uma opção recém-proposta é o anticorpo-droga conjugado sacituzumab govitecan-hziy.  O sacituzumabe govitecan-hziy é um conjugado de droga-anticorpo que combina um anticorpo monoclonal humano, que tem como alvo o antígeno 2 da superfície celular dos trofoblastos humanos (Trop-2, do inglês Trophoblast Cell Surface Antigen 2), que é um transdutor de canais de cálcio trans-membrana que estimula o crescimento celular, sendo encontrado em 85% das pacientes com CMMTN. O sacituzumabe govitecan-hziy permite a administração de altas concentrações de SN-38 nos tumores, em altas concentrações nas células tumorais o qual é conjugado ao anticorpo por um ligante clivável.

FONTES

1. Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama – CONITEC, julho de 2018. Disponivel emhttps://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/fevereiro/07/PORTARIA-no-04-PCDT.carcinoma.mama.2018.pdf. Acesso em 28/02/2021.

2. 3. Ma CX e Sparano JA. Treatment approach to metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: Endocrine therapy and targeted agents. Waltham (MA): UpToDate, Inc.; 2020.

3. Diretriz da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica: mama, doença metastática, 2020.

3. Schmid, S. Adams, H.S. Rugo et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer; N Eng J Med, June 2018;

4. .Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, Tolaney SM, Isakoff SJ, Diamond JR, O’Shaughnessy J, Moroose RL, Santin AD, Abramson VG, Shah NC. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer. New England Journal of Medicine. 2019 Feb 21;380(8):741-51.