CÂNCER COLORRETAL AVANÇADO - TRATAMENTO
INTRODUÇÃO
O câncer colorretal (CCR) é uma nomenclatura que designa o câncer que acomete o intestino grosso (o cólon e o reto), incluindo o cólon, a junção retossigmoide, o reto, o ânus e o canal anal, a despeito das diferenças nas características epidemiológicas e biológicas dos tumores, particularmente nos de ânus e de canal anal. É um dos tumores mais comum do trato digestivo, e geralmente é mais frequente após a sexta década de vida, ocorrendo em até 90% de todos os casos, em pacientes com idade superior a 50 anos.
O tipo histológico mais comum de CCR é o adenocarcinoma (97,5% dos casos). Derivam na grande maioria dos casos de pólipos adenomatosos, neoplasias benignas do trato gastrointestinal, que sofre malignização com o tempo, sob influência de fatores genéticos e ambientais. Em sua gênese além dos fatores ambientais, condições hereditárias como polipose adenomatosa familiar, CCR hereditário sem polipose denominado síndrome de Lynch, síndrome do carcinoma colorretal hereditário, polipose juvenil familiar, síndrome do adenoma plano e síndrome de Peutz-Jeghers; e processos inflamatórios também estão envolvidos. Assim pacientes com doença inflamatória intestinal: doença de Crohn, e colite ulcerativa têm risco estimado aumentado de desenvolver CCR, do que a população geral sendo este maior na colite risco 40% a mais, após 25 anos de doença.
Até 85% dos CCR ainda são diagnosticados tardiamente, em estágios avançados da doença em pacientes sintomáticos. Medidas de rastreio para a identificação precoce do tumor poderiam diminuir este número, principalmente em pacientes com alto risco, permitindo maiores chances de cura. O diagnóstico do câncer de cólon é determinado por meio do exame histopatológico de biópsia tumoral obtida por colonoscopia ou por peça cirúrgica. A colonoscopia é o método preferencial de diagnóstico.
O CCR tem relação com o gene RAS que regula função no crescimento e regulação celular afetando diversas funções celulares, como proliferação celular, apoptose, migração e diferenciação. O principal proto oncogene encontrado no CCR é a isoforma KRAS e a NRAS. O teste KRAS é feito com o material coletado na biópsia ou cirurgia de um tumor de cólon ou reto e avalia se o gene KRAS das células tumorais é normal (conhecido como KRAS selvagem) ou anormal (chamado de KRAS mutado).Quando o KRAS é normal, drogas anti-EGFR podem ser combinadas à quimioterapia para aumentar a eficácia do tratamento. Por outro lado, quando o KRAS é mutado, essas drogas não devem ser utilizadas por não trazerem benefício ao paciente. 1
Tratamento no estágio IV.
Em caso de metástases, as chances de cura se tornam reduzidas. A terapia alvo tem sido usadas nesses pacientes com metástases, com base na presença de mutações do gene RAS, já que aproximadamente 44% dos CCRm apresentam essas mutações. As mutações em RAS foram associadas a diminuição nas taxas de resposta de determinadas estratégias de tratamento, sendo o status mutacional de RAS um fator crítico no uso de terapias alvo. Dessa forma, a atividade de anticorpos anti-EGFR, como o panitumumabe e cetuximabe, é restrita aos tumores com RAS selvagem, não sendo recomendado seu uso em RAS mutante.
As mutações de K-RAS, entretanto, são identificadas em 30-40% dos carcinomas colorretais metastáticos e são determinantes da resposta ao tratamento com cetuximabe ou panitumumabe. Quando presente a mutação do K-RAS selvagem, não existe vantagem do uso de cetuximabe (ou panitumumabe) associado a FOLFIRI ou FOLFOX (terapias quimioterápicas padrão), sobre FOLFIRI ou FOLFOX isoladamente
A Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica publicou em 2020, uma diretriz de tratamento de câncer colorretal avançado. Considerando a situação em já se fez um tratamento de primeira linha, com progressão da doença, existem várias opções de 2ª linha para o tratamento do câncer colorretal metastático e a decisão de qual utilizar dependerá do regime usado na 1ª linha, acesso a bomba de infusão e toxicidades associadas a fluoropirimidinas.
Estudos mostram que a sequência de quimioterapia não influencia a sobrevida, desde que o paciente seja exposto a todas as drogas.
Assim, regimes de oxaliplatina podem ser utilizados após regimes de irinotecano em 1ª linha e vice-versa. O Capecitabina combinada a oxaliplatina se mostrou não-inferior a FOLFOX em 2ª linha, após falha com irinotecano e fluoropirimidina, e pode ser uma opção na indisponibilidade de bomba de infusão.
De acordo com o anticorpo monoclonal da 1ª linha, sugerem que se virgens de angiogênicos (trocando o doublet de QT), por exemplo por mFOLFOX6/FOLFIRI + Bevacizumabe (NE I/FR B). Em se tratando de doença irressecável, os autores indicam como esquemas de 3ª ou 4ª. Linha, em pacientes com boa performance podem se beneficiar de linhas subsequentes de tratamento, além da segunda. Pacientes com ECOG 3 ou 4 devem ser tratados com suporte exclusivo
Outro fator destacável no tratamento do câncer colorretal é a diferença quando este ocorre no lado direito em comparação quando ocorre no lado esquerdo, de acordo com uma nova análise de dados que sugerem que a posição do tumor primário pode influenciar na escolha do tratamento. A sobrevida foi significativamente maior nos pacientes com tumores primários originados do lado esquerdo do cólon (cólon descendente, cólon sigmóide e reto) do que nos pacientes com tumores primários originados do lado direito do cólon (ceco e cólon ascendente).
A maioria dos pacientes com câncer de cólon estágio IV receberá tratamento quimioterápico ou terapia-alvo para controlar a doença. Muitos esquemas de quimioterapia sistêmica podem ser usados com finalidade paliativa, contendo medicamentos tais como 5-fluorouracil, capecitabina, irinotecano, oxaliplatina, raltitrexede, bevacizumabe e cetuximabe, em monoterapia ou em associação, por até três linhas de tratamento. A seleção do tratamento deve considerar as características fisiológicas e capacidade funcional individuais, perfil de toxicidade, preferências do doente e protocolos terapêuticos institucionais. Para pacientes com determinadas alterações genéticas nos genes MMR, outra opção após a quimioterapia inicial é o tratamento com imunoterapia, como o pembrolizumab ou nivolumabe.
Para canceres avançados, a radioterapia também pode ser administrada para prevenir ou aliviar sintomas, como a dor. Embora possa reduzir o tamanho do tumor durante um tempo, é muito pouco provável que resulte na cura. Se a radioterapia for indicada, é importante se entender o objetivo do tratamento.
Segundo preconizado pela Sociedade Americana de Oncologia, paciente em estádio IV (doença disseminada para outros órgãos), como no caso da paciente em questão que apresenta metástase peritoneal e linfonodo abdominal, deve receber tratamento quimioterápico ou terapia alvo para controlar a doença. Alguns esquemas mais comumente utilizados:
- FOLFOX: leucovorina, 5-FU e oxaliplatina.
- FOLFIRI: leucovorina, 5 - FU e irinotecano.
- CapeOX ou CAPOX: capecitabina e oxaliplatina.
- FOLFOXIRI: leucovorina, 5-FU, oxaliplatina e irinotecano.
- Qualquer uma das combinações acima, mais um medicamento que tenha como alvo o VEGF (bevacizumabe, ziv-aflibercept ou ramucirumabe), ou um medicamento que tenha como alvo o EGFR (cetuximabe ou panitumumabe).
- 5-FU e leucovorina, com ou sem terapia-alvo.
- Capecitabina, com ou sem terapia-alvo.
- Irinotecano, com ou sem terapia-alvo.
- Cetuximabe.
- Panitumumabe.
- Regorafenibe.
- Trifluridina e tipiracil
A escolha do esquema de tratamento pode depender de vários fatores, como tratamentos anteriores realizados e estado de saúde geral do paciente. Se um destes esquemas já não é eficaz, outro pode ser administrado.
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma proteína que ajuda os tumores a formarem novos vasos sanguíneos para obter nutrientes (um processo conhecido como angiogênese). Os medicamentos usados no tratamento do câncer colorretal que têm como alvo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) são bevacizumabe, ramucirumabe e ziv-aflibercept.
Esses medicamentos são administrados por infusão intravenosa, a cada 2 ou 3 semanas, geralmente junto com a quimioterapia. Quando combinados com quimioterapia, esses medicamentos podem aumentar a sobrevida de pacientes com doença avançada.
- Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é uma proteína que muitas vezes aparece em quantidades elevadas na superfície das células cancerígenas ajudando-as a se desenvolver. Os medicamentos usados no tratamento do câncer de cólon ou de reto avançado que têm como alvo o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) são cetuximabe e panitumumabe.
Ambos os medicamentos são administrados por infusão intravenosa, uma vez por semana.
Alguns cânceres colorretais têm mutações no gene KRAS, NRAS ou BRAF, o que torna estes medicamentos ineficazes. Portanto, atualmente, eles só são administrados em pacientes que não têm essa mutação. Uma exceção é quando o cetuximabe é combinado com o inibidor BRAF encorafenibe. A combinação desses dois medicamentos aumenta a sobrevida dos pacientes com câncer colorretal avançado, mesmo com uma dessas mutações.
- Medicamentos que têm com alvo alterações no gene BRAF
Menos de 10% dos cânceres colorretais têm alterações no gene BRAF. As células de câncer colorretal com essas alterações produzem uma proteína BRAF anormal que as ajuda a crescer. Alguns medicamentos têm como alvo essa proteína BRAF anormal.
Os pacientes com câncer colorretal avançado são testados para a presença de um gene BRAF anormal, uma vez que os medicamentos que têm como alvo a proteína BRAF anormal (inibidores BRAF) não respondem aos cânceres colorretais que têm o gene BRAF normal.
O encorafenibe é um medicamento que ataca diretamente a proteína BRAF anormal. Esse medicamento, quando administrado junto com o cetuximabe, pode reduzir ou retardar o crescimento do câncer colorretal disseminado em alguns pacientes. A combinação desses dois medicamentos aumenta a sobrevida dos pacientes com câncer colorretal avançado. É administrado por via oral, uma vez ao dia.
Alguns pacientes tratados com um inibidor de BRAF podem desenvolver novos cânceres como o câncer de pele espinocelular, que geralmente podem ser tratados cirurgicamente. Mesmo assim, seu médico verificará sua pele regularmente durante o tratamento e por vários meses após o término do tratamento. Entretanto, se você notar qualquer novo crescimento ou área anormal em sua pele informe, imediatamente, seu médico, para que a causa seja investigada e, se necessário, iniciado o tratamento.
Outras terapias-alvo
Regorafenibe. É um tipo de terapia-alvo conhecida como inibidor de quinase. Quinases são proteínas da superfície ou próximas da superfície de uma célula, que transmitem sinais importantes para o centro de controle da célula. O regorafenibe bloqueia várias proteínas quinases que tanto ajudam as células tumorais a crescerem quanto a formarem novos vasos sanguíneos para alimentar o tumor. O bloqueio dessas proteínas pode bloquear o crescimento das células cancerígenas. É administrado por via oral.
A trifluridina/tipiracila, com nome comercial de Lonsurf, consiste de um análogo de nucleosídeo à base de uma timidina, a trifluridina, e do inibidor timidina fosforilase, o tipiracil, o que aumenta a exposição à trifluridina inibindo o seu metabolismo pela timidina fosforilase. A trifluridina é incorporada ao DNA, resultando na disfunção do DNA e inibição da proliferação celular.
Na União Europeia, o Lonsurf é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer colorretal metástico (mCRC), que foram previamente tratados, ou não são considerados candidatos, às terapias disponíveis, incluindo quimioterapias a base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, agentes anti-VEGF e agentes anti-EGFR
FONTES
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/terapiaalvo-para-c%C3%A2ncer-colorretal/1721/180/#:~:text=Terapia%2Dalvo%20%C3%A9%20um%20tipo,pouco%20dano%20%C3%A0s%20c%C3%A9lulas%20normais.
INCA (Instituto Nacional do Câncer). Cancer colorretal. Disponível em: https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-intestino/profissional-de-saude
Colorectal Cancer Screening, Version 1.2018. Featured Updates To The NCCN GUIDELINES. J NATL COMPR CANC NETW 2018; 16(8): 939-949.
MINISTERIO DA SAUDE. Portaria Nº 958, De 26 de Setembro e 2014. Aprova as Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncedr de Cólon e Reto.
Disponivel em http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/ddt_Colorretal__26092014.pdf
SOCIEDADE BRASILEIRA DE ONCOLOGIA CLINICA. Diretriz da SBOC de 2020 para Câncer avançado colorretal. Disponível em https://www.sboc.org.br/images/diretrizes/lote-7/B/Diretrizes_SBOC_2020_-_C%C3%B3lon_avan%C3%A7ado.pdf
Colorectal Cancer Screening, Version 1.2018. Featured Updates To The NCCN GUIDELINES. J NATL COMPR CANC NETW 2018; 16(8): 939-949.
Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer do Cólon e Reto do Ministério da Saúde. Portaria SAS/MS nº 958 de 26 de setembro de 2014;
Disponível em: http://conitec.gov.br/images/Artigos_Publicacoes/ddt_Colorretal__26092014.pdf
Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica. Diretriz da SBOC de 2021 para Câncer avançado colorretal. Disponível em https://sboc.org.br/images/23-Diretrizes-SBOC-2021---Clon-avanado-FINAL.pdf
Hoff PM, Ellis LM, Abbruzzese JL. Monoclonal antibodies: the foundation of therapy for colorectal cancer in the 21st century? Oncology (Huntingt). 2004 May;18(6):736-41; discussion 42, 45-6.