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ADENOMAS HIPOFISÁRIOS - TRATAMENTO

TUMORES HIPOFISARIOS NÃO FUNCIONANTES

Os adenomas hipofisários não secretores (AHNS), também chamados de clinicamente não funcionantes, correspondem a 30% dos tumores hipofisários. A definição dos AHNS é essencialmente clínica, através da presença de tumor em região hipofisária e a ausência de sinais e sintomas secundários à produção hormonal pelo tumor. Devido à ausência de hipersecreção hormonal, o diagnóstico dos AHNS tende a ser tardio, relacionado ao efeito de massa tumoral, que pode causar sintomas neurológicos, hipopituitarismo ou mesmo hiperprolactinemia decorrente da compressão da haste hipofisária.

Os AHNS podem também ser diagnosticados como achado incidental em imagem cerebral realizada por sintoma não relacionado ao tumor. Boa parte desses tumores são microadenomas (MIC) (<1 cm) sem relevância clínica.

Já os macroadenomas (MAC) (>1 cm) exigem maior atenção, pois, além dos sintomas causados pelo efeito de massa da lesão, podem causar hipopituitarismo. A conduta nos achados incidentais poderá ser muito diferente dos tumores que apresentem sintomas compressivos.

O tratamento é dirigido para a correção do efeito de massa tumoral e do hipopituitarismo. Para a maioria dos pacientes, a cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha. A cirurgia mostra-se muito efetiva na correção do deficit visual, mas menos efetiva na restauração da função hipofisária. No entanto, a ressecção completa do tumor nem sempre é possível e existe espaço para outras opções terapêuticas, como a radioterapia e o uso de medicamentos.

O seguimento pós-operatório deve ser de longo prazo tanto pelo risco de recidiva ou crescimento de lesão residual como para reposição adequada dos hormônios hipofisários nos casos com hipopituitarismo.

Embora classificados como tumores benignos, adenomas, o comportamento desses tumores pode ser agressivo, com invasão e destruição de estruturas adjacentes à sela. Além disso, apesar desses tumores não secretarem hormônios em quantidades clinicamente relevantes, muitos deles conseguem secretar hormônios glicoproteicos intactos (LH, FSH) e/ou as subunidades α e β desses hormônios.

Nem todos os tumores pituitários precisam ser tratados de imediato, especialmente se forem pequenos e não estiverem crescendo ou provocando sintomas. Mas os tumores maiores e aqueles que estão claramente crescendo, normalmente requerem tratamento.

 Tumores grandes

 Os tumores grandes (macroadenomas) que provocam sintomas, muitas vezes, podem ser tratados com cirurgia. Isso ajuda a se livrar rapidamente dos sintomas e da ameaça às estruturas vitais.

 Se o tumor não puder ser completamente retirado, se recidivar após a cirurgia ou se o paciente não puder realizar o procedimento por algum motivo, a radioterapia pode ser administrada. Entretanto, como a radioterapia tende a levar meses para dar resultados, geralmente não é o primeiro tratamento a ser indicado, especialmente em pacientes com sintomas devido à doença. Nesses casos, pode ser realizado o tratamento com medicamentos durante esse tempo para aliviar os sintomas provocados pelo tumor, embora os medicamentos nem sempre sejam úteis para tumores não funcionais.

 Incidentalomas

 Esses pequenos tumores de hipófise (microadenomas) geralmente não provocam sintomas e não secretam altos níveis de qualquer hormônio. Eles são geralmente diagnosticados durante um exame de ressonância magnética realizada para outras condições.

 Para os incidentalomas recomenda-se apenas a observação, com a realização de exames físicos regulares e acompanhamento com exames de ressonância magnética. Os níveis hormonais podem ser verificados. O ponto importante é que as pessoas com incidentalomas não devem fazer exames ou tratamentos desnecessários.

 

TUMORES HIPOFISÁRIOS  FUNCIONAIS

Adenomas secretores de prolactina

Diferentemente da maioria dos outros tumores, a cirurgia geralmente não é o primeiro tratamento para esses tumores.

 Às vezes, esses tumores podem ser apenas acompanhados, sem iniciar o tratamento de imediato. Se o tumor não for muito grande e não estiver provocando sintomas, os níveis de prolactina devem ser verificados regularmente. Se começarem a subir, deve ser feita uma ressonância magnética para verificar se o tumor está crescendo.

 Se for necessário iniciar o tratamento, são utilizados inicialmente medicamentos conhecidos como agonistas da dopamina, como cabergolina ou bromocriptina, que controlam os níveis da prolactina e retardam o crescimento de prolactinomas para que a cirurgia não seja necessária.

Se o tratamento com um desses medicamentos responder, pode ser administrado de forma contínua para o resto da vida do paciente. No entanto, se o tratamento responder por pelo menos dois anos e os exames de ressonância magnética não mostrarem mais um tumor, uma opção seria interromper o medicamento.

Se o tumor não responder ao tratamento ou se ocorrerem efeitos colaterais importantes, a cirurgia é considerada.A radioterapia pode ser realizada após a cirurgia para diminuir o risco da recidiva do tumor, principalmente para tumores maiores (macroadenomas). Também pode ser uma opção se o tratamento com medicamentos e a cirurgia não forem bem-sucedidos.

Medicamentos para tumores secretores de prolactina

Os medicamentos denominados agonistas da dopamina, como bromocriptina e cabergolina, são muito eficazes tanto em bloquear a produção de prolactina dos prolactinomas e reduzir o tamanho desses tumores. Apesar de ambos os medicamentos serem eficazes, a cabergolina parece responder melhor e pode ser administrada uma ou duas vezes por semana e não diariamente.

 

Esses medicamentos respondem tão bem que a cirurgia, geralmente, não é necessária para as prolactinomas. Mesmo que o tumor não reduza de tamanho com o tratamento, esses medicamentos, geralmente, podem impedir que os prolactinomas cresçam. É raro os prolactinomas se tornarem resistentes a esses medicamentos.

 

Os possíveis efeitos colaterais desses medicamentos incluem sonolência, tonturas, náuseas, vômitos, diarreia ou constipação, confusão e depressão. Outro efeito colateral é que essas drogas podem restaurar a fertilidade em mulheres cujos níveis de prolactina alta haviam causado infertilidade. A cabergolina pode provocar menos efeitos colaterais do que a bromocriptina.

Adenomas secretores do hormônio do crescimento

Adultos com esses tumores geralmente têm acromegalia, enquanto as crianças têm gigantismo.

A cirurgia é geralmente o primeiro tratamento para esses adenomas, embora, muitas vezes, não seja possível remover todo o tumor. Às vezes, os análogos da somatostatina, octreotide ou lanreotide, podem ser administrados por alguns meses antes da cirurgia. Isso pode fazer com que o tumor reduza seu tamanho, o que poderia melhorar a chance de que todo o tumor seja removido durante a cirurgia.

Se o hormônio do crescimento e IGF-1 permanecem elevados após a cirurgia, as opções são, se possível, uma segunda cirurgia ou tratamento com um análogo da somatostatina. A radioterapia pode ser outra opção, mas é usada com mais frequência quando a cirurgia e o tratamento com medicamentos não derem resultado, porque a resposta à radiação é mais lenta e pode levar à redução dos níveis de outros hormônios pituitários.

Para pacientes que, por algum motivo, não podem fazer a cirurgia o primeiro tratamento geralmente é com um análogo da somatostatina. Se o análogo da somatostatina não responder, outros tipos de medicamentos podem ser tentados, como pegvisomanto (um antagonista do GH) ou cabergolina ou bromocriptina (agonistas da dopamina).

Medicamentos para tumores secretores de hormônio do crescimento

Esses tumores podem provocar acromegalia em adultos e gigantismo em crianças. Os medicamentos não são tão eficazes para esses tumores quanto para alguns outros tipos de tumores da hipófise. A cirurgia, geralmente, é o primeiro tratamento para esses tumores, mas os medicamentos podem ser úteis se o tumor não puder ser completamente retirado ou se o paciente não puder fazer a cirurgia por outra razão. 

Análogos de somatostatina. Medicamentos como octreotide, lanreotide e pasireotide são formas artificiais do hormônio somatostatina natural. A somatostatina, que é produzida nas glândulas pituitárias e outras, bloqueia a produção dos hormônios do crescimento por adenomas. 

O octreotide é administrado como uma injeção subcutânea três vezes ao dia. 

Esses medicamentos também estão disponíveis em formas de ação prolongada, para administração subcutânea, a cada quatro ou seis semanas. O octreotide e o lanreotide são usados com mais frequência. A pasireotide tem maior probabilidade de aumentar os níveis de glicose no sangue, por isso geralmente não é usada, a menos que os outros medicamentos não respondam.

 Octreotide também está disponível para a administração por via oral, geralmente duas vezes ao dia. Essa pode ser uma opção para pacientes com tumores que responderam a injeções de octreotide ou lanreotide de ação prolongada.

 Estes medicamentos podem ter efeitos colaterais, como diminuição da frequência cardíaca, náuseas, vômitos, diarreia, dor de estômago, tonturas, dor de cabeça, dor no local da injeção, cálculos biliares e agravar a diabetes (caso o paciente seja diabético). Muitos desses efeitos colaterais melhoram ou mesmo desaparecem com o tempo.

 Antagonistas do hormônio de crescimento. O pegvisomanto é um medicamento que funciona bloqueando a ação do hormônio do crescimento em outras células. É muito eficaz na redução dos níveis sanguíneos de IGF-1, mas não bloqueia a secreção do hormônio do crescimento pela glândula pituitária ou reduz os tumores pituitários. É administrado por injeção subcutânea diariamente. Tem poucos efeitos colaterais, embora possa diminuir os níveis de açúcar no sangue e provocar danos ao fígado em alguns pacientes. 

Agonistas da dopamina. Medicamentos como a bromocriptina ou cabergolina podem reduzir os níveis do hormônio do crescimento de em alguns pacientes. Infelizmente, são necessárias doses mais elevadas para estes tumores do que para os prolactinomas, e alguns pacientes têm problemas com os efeitos colaterais. Uma vantagem destes medicamentos é que eles podem ser tomados por via oral.

Adenomas secretores de corticotropina (ACTH)

Esses tumores fazem com que as glândulas suprarrenais produzam excesso de cortisol, que podem provocar a doença de Cushing.

A cirurgia é geralmente o principal tratamento. Se a cirurgia não remover completamente ou se o tumor recidivar, as duas opções principais são uma segunda cirurgia ou a radioterapia. A radioterapia muitas vezes pode levar meses para dar resultado, então podem ser administrados medicamentos para ajudar a controlar os níveis de cortisol no mesmo período.

Se a cirurgia e a radioterapia não controlarem a produção de cortisol, as opções de tratamento podem incluir a retirada das glândulas suprarrenais ou o uso de medicamentos para tentar controlar os níveis de cortisol.

Vários tipos de medicamentos podem ser usados para tumores secretores de ACTH, como pasireotide (análogo da somatostatina) ou cabergolina (agonista da dopamina). Outros medicamentos podem impedir que as glândulas suprarrenais produzam cortisol ou limitar os efeitos do cortisol no corpo. Mas alguns desses medicamentos podem ter efeitos colaterais importantes que os tornam difíceis de tomar por longos períodos de tempo.

Se esses tratamentos não forem úteis ou se o paciente não pode tomar os medicamentos por causa dos efeitos colaterais, ambas as glândulas suprarrenais podem ser removidas num procedimento denominado adrenalectomia bilateral, que pode ser realizada por laparoscopia.Se as glândulas suprarrenais forem removidas, a glândula pituitária será tratada primeiramente com radioterapia. Caso contrário, a remoção das suprarrenais pode provocar um aumento no tumor e que ele cresça nas estruturas próximas da hipófise. Isso é conhecido como síndrome de Nelson. Isso pode danificar as partes normais da glândula pituitária provocando problemas de deficiência hormonal. Também pode levar a níveis elevados de ACTH. Como o ACTH é similar ao hormônio que provoca o bronzeamento da pele, os altos níveis de ACTH tornarão a pele mais escura.

Medicamentos para tumores secretores de corticotropina (ACTH)

Esses tumores fazem com que as glândulas suprarrenais produzam excesso de hormônios esteroides, como o cortisol, que leva à doença de Cushing. Os medicamentos não são normalmente parte do tratamento desses tumores, a menos que não se tenha resposta à cirurgia e radioterapia.  

Vários tipos de medicamentos podem ser usados, embora nem sempre sejam tão eficazes nos tumores secretores de ACTH como em outros tipos de tumores pituitários:

O pasireotide pode ajudar algumas pessoas com doença de Cushing de tumores secretores de ACTH quando a cirurgia não é uma opção ou não foi eficaz. Os efeitos colaterais desse medicamento podem incluir náuseas, vômitos, diarreia, aumento dos níveis de açúcar no sangue e cálculos biliares.

A cabergolina também pode ajudar algumas pessoas com doença de Cushing.

Os inibidores da esteroidogênese podem ser usados para manter a glândula adrenal produzindo cortisol. Eles incluem osilodrostat, cetoconazol, levocetoconazol, etomidato, metirapona e mitotano. Esses medicamentos podem ser úteis após a cirurgia ou radioterapia, mas podem ser difíceis de tomar devido a seus efeitos colaterais.

O mifepristone é um bloqueador do receptor de cortisol. Limita os efeitos do cortisol sobre os tecidos do corpo. Esse medicamento ajuda no tratamento dos níveis elevados de açúcar no sangue em pacientes com doença de Cushing, embora não afete o próprio tumor pituitário. Pode ter efeitos colaterais importantes e requer um acompanhamento rigoroso.

Adenomas secretores de tireotropina (TSH)

O principal tratamento para esses tumores geralmente é a cirurgia. Entretanto, é importante restaurar os níveis do hormônio da tireoide antes da cirurgia, o que geralmente é feito administrando-se um análogo da somatostatina, como o octreotide por vários meses antes do procedimento. Isso também pode reduzir o tamanho do tumor antes da realização da cirurgia.

Se a cirurgia não remover completamente o tumor ou se não puder ser realizada por algum motivo, as opções de tratamento podem incluir a administração de medicamentos, um análogo da somatostatina, como octreotide ou lanreotide, ou um agonista da dopamina, como cabergolina ou bromocriptina, ou a administração de radioterapia. Alguns dos medicamentos que podem ser úteis são um análogo da somatostatina, como octreotida ou lanreotida, ou um agonista da dopamina, como cabergolina ou bromocriptina. Cada um desses tratamentos pode ter prós e contras. Por exemplo, se os medicamentos forem eficazes, precisarão ser administrados pelo resto da vida. A radioterapia geralmente leva alguns meses para fazer efeito, portanto, medicamentos como os citados acima geralmente precisam ser administrados durante esse tempo. A radioterapia também pode provocar efeitos colaterais, como danos às áreas normais da hipófise, enquanto os medicamentos também podem apresentar seus próprios efeitos colaterais.Independentemente do tipo de tratamento utilizado, é importante observar possíveis sinais de recidiva da doença após o tratamento, que pode ser acompanhado com a realização de exames de sangue e exames de imagem.

Medicamentos para tratar tumores secretores de tireotrofina (TSH)

O principal tratamento para esses tumores raros geralmente é a cirurgia para a retirada do tumor. Mas é importante restaurar os níveis dos hormônios da tireoide antes da cirurgia. Isso geralmente é feito com a administração de um análogo da somatostatina, como octreotide, por vários meses antes do procedimento. Isso pode, também, reduzir o tamanho do tumor para a cirurgia. 

Um análogo da somatostatina também pode ser utilizado após a cirurgia, se o tumor não for completamente retirado. Agonistas da dopamina, como cabergolina ou bromocriptina, também podem ser usados.

Adenomas secretores de gonadotropina (FSH/LH)

Os hormônios produzidos por esses tumores - hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) – geralmente não provocam sintomas, de modo que eles, muitas vezes, não são diagnosticados até que estejam grandes e ameaçando estruturas vitais. O tratamento desses tumores é geralmente similar ao utilizado para o adenoma não funcional.

Esses tumores não produzem hormônios em excesso. O primeiro tratamento é a cirurgia, que pode ser seguido por radioterapia se o tumor não puder ser completamente retirado cirurgicamente ou se recidivar. 

Se esses tratamentos não forem eficazes, medicamentos como agonistas da dopamina ou análogos da somatostatina podem ser úteis para alguns pacientes, embora os estudos desses medicamentos tenham apresentado resultados mistos.

 

CARCINOMAS HIPOFISARIOS

Os carcinomas pituitários são tumores raros que, geralmente, já se disseminaram para outras partes do corpo quando são diagnosticados.  Para tumores funcionais, aqueles que produzem hormônios em excesso, muitos dos medicamentos descritos acima podem ser usados (dependendo do tipo de hormônio produzido pelo tumor), embora doses mais altas ou diferentes combinações de medicamentos possam ser necessárias. 

Como esses tumores tendem a crescer rapidamente, medicamentos quimioterápicos, às vezes, podem ser úteis. A temozolomida é o quimioterápico usado com mais frequência, mas outros podem ser tentados se não houver resposta.

A cirurgia, se possível, é a primeira forma de tratamento. A cirurgia também pode ser realizada para retirar tumores em outras áreas do corpo. A radioterapia também pode ser uma opção após a cirurgia ou para pacientes que não podem realizar a cirurgia por algum motivo. Esses tratamentos podem prevenir ou aliviar os sintomas removendo o tumor, reduzindo seu tamanho ou retardando seu crescimento. Se o tumor não for completamente retirado movido ou se continuar a crescer, uma segunda cirurgia pode ser uma opção. 

Para os carcinomas funcionais, os mesmos medicamentos usados no tratamento dos adenomas de hipófise podem ser administrados, mas pode ser necessário doses mais altas ou combinações de medicamentos. 

A quimioterapia e a terapia-alvo podem ser outras opções em alguns casos. A temozolomida costuma ser o primeiro medicamento quimioterápico administrado, às vezes, junto com a radioterapia. Se isso não responder, outros medicamentos quimioterápicos podem ser tentados, embora não esteja claro quais tratamentos são os mais eficazes. Participar de um estudo clínico com um novo tratamento pode ser uma boa opção.